Антибактериальные лекарственные средства. Методы стандартизации препаратов - Хабриев Р.У.
ISBN 5-255-04072-1
Скачать (прямая ссылка):
I пш Цитоплазматичес-WUUU кая мембрана
Липопротеин
Мембранные белки
Рис. 1.3. Внешние структуры грамположительных и грамотрицатель-ных бактерий.
из нее выводятся продукты метаболизма, токсины и другие факторы вирулентности белковой природы.
Благодаря тому что значительная часть мембранных белков не фиксирована в определенных точках, а способна к перемещению, ЦПМ представляет собой динамичную, постоянно меняющуюся структуру.
Клеточная стенка. У бактерий, не имеющих капсулы или слизистого слоя, клеточная стенка непосредственно контактирует с внешней средой и служит механическим барьером между протопластом и внешней средой, придавая клеткам определенную форму и механически защищая их от проникновения избытка воды. Строение клеточной стенки у различных бактерий различно (рис. 1.3). Это приводит к определенному окрашиванию бактерий по методу Грама. Способность микроорганизмов приобретать различную окраску послужило основанием для разделения их на две большие группы: грамположи-тельные (окрашивающиеся в сине-фиолетовый цвет) и грам-отрицательные (окрашивающиеся в красный цвет). Различия в характере окраски по Граму коррелируют с фундаментальными особенностями строения внешних структур бактериальной клетки.
Пептидогликан. Снаружи цитоплазматической мембраны у всех бактерий находится слой пептидогликана, ответственный за поддержание специфической формы бактерии и выдерживающий внутриклеточное давление, достигающее нескольких атмосфер. Пептидогликан состоит из параллельных полисахаридных цепей, образующих вокруг микробной клетки каркас,
22
жесткость которого обеспечивается поперечными сшивками между полисахаридными цепями. Полисахаридные цепи пеп-тидогликана состоят из чередующихся молекул N-ацетилмура-мовой кислоты и N-ацетилглюкозамина, соединенных между собой посредством р-1,4-гликозидных связей. Поперечные сшивки формируются за счет замыкания ковалентных связей между короткими боковыми цепями аминокислотной природы, отходящими под прямым углом от основных полисахаридных цепей. Замыкание поперечных сшивок осуществляет группа специализированных ферментов. Специфически подавляют функцию этих ферментов р-лактамные антибиотики, в чем и заключается механизм действия этих ЛС. Благодаря способности связываться с пенициллином, ферменты получили название пенициллинсвязывающие белки (ПСБ). Несмотря на принципиальное сходство в строении пептидогликана, у грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов имеются и определенные различия. По химическому составу пептидогликан грамотрицательных бактерий несколько отличается от пептидогликана грамположительных бактерий. У грамположительных бактерий молекулы пептидогликана образуют сложную и многослойную пространственную структуру. Муреиновый слой у многих видов ковалентно связан с тей-хоевыми и тейхуроновыми кислотами, которые могут входить в состав рецепторов для некоторых бактериофагов. В составе клеточной стенки некоторых грамположительных бактерий возможно наличие небольшого количества полисахаридов, белков и липидов. У большинства видов грамотрицательных бактерий пептидогликановый слой образует одно- или двухслойную структуру, сшитую редкими поперечными связями между гетерополисахаридными цепями.
Более важным различием в структуре клеточной стенки является наличие у грамотрицательных бактерий дополнительной внешней (наружной) мембраны, располагающейся снаружи от пептидогликанового слоя. Внешняя мембрана грамотрицательных микроорганизмов, в отличие от цитоплазматической мембраны, асимметрична. Ее внутренний слой составляют молекулы фосфолипидов, структура внешнего слоя более сложная. В ею состав, кроме фосфолипидов, в значительном количестве входят молекулы липополисахарида (ЛПС).
Молекула ЛПС состоит из трех фрагментов:
1) консервативной структуры — липида А (практически одинакового у всех грамотрицательных бактерий);
2) относительно консервативной олигосахаридной структуры: 2-кето-З-деоксиоктоновой кислоты (KDO — коровой зоны, или ядра);
3) высоковариабельных полисахаридных цепей (О-специ-фические цепи), имеющих уникальное строение у каждого вида микроорганизмов.
23
Липидный фрагмент молекулы ЛПС обладает гидрофобными свойствами, а полисахаридный — гидрофильными. В соответствии с этими свойствами липидный фрагмент ориентирован внутрь внешней мембраны, а полисахаридный — наружу.
ЛПС грамотрицательных бактерий, прежде всего его фрагмент липид А, играет ключевую роль в патогенезе системной воспалительной реакции, являясь наиболее активным из всех известных стимуляторов продукции провоспалительных цито-кин ов (интерлейкина-1, интерлейкина-6, фактора некроза опухолей). Липополисахаридный слой практически не проницаем для экзогенных гидрофильных соединений, к которым относится большинство питательных веществ (сахаров, аминокислот) и антибиотиков. Транспорт перечисленных соединений внутрь бактериальной клетки осуществляется через воронкообразные белковые структуры (порины, пориновые каналы), встроенные в липополисахаридный слой. Гидрофобные соединения (среди антибиотиков к таковым относятся хинолоны, макролиды и тетрациклины) способны диффундировать через липополисахаридный слой. Сравнительно высокомолекулярные гидрофильные антибиотики, такие как гликопептиды, природные пенициллины, с трудом проникают через пориновые каналы грамотрицательных бактерий, чем и объясняется природная устойчивость этих микроорганизмов к перечисленным препаратам. Кроме поринов, в состав внешней мембраны грамотрицательных микроорганизмов входят и другие белки, выполняющие транспортные функции.
