Онкология: Учебник - Білинський Б.Т.
ISBN 5-311-01334-6
Скачать (прямая ссылка):
Ангіогенез у пухлинах. Від свого зародження до набуття здатності активно рости та метастазувати пухлина переходить через важливий момент "включення" ангіогенезу. Зв'язок між пухлинним ростом та рівнем кровопостачання помічено дослідниками вже давно. Мікроскопічна пухлина роками не збільшується та ніяк себе не проявляє, поки не набуде здатності забезпечити себе мікроциркуляторним руслом. До цього етапу атипові ракові клітини отримують поживні речовини шляхом дифузії з міжклітинної речовини. Ангіогенез є кульмінаційним процесом у прогресії пухлинного росту, необхідним для збільшення солідних пухлин понад кілька міліметрів.
Цікавим є момент набуття пухлиною ангіогенних властивостей. З'ясовано, що механізми можуть бути різними: це і метаболічний стрес — гіпоксія, ацидоз, гіпоглікемія, і механічний стрес — унаслідок тиску злоякісних клітин, імунна та запальна відповідь, зреалізована за рахунок пухлинних асоційованих макрофагів, і генетичні мутації — активація онкогенів чи делеція пухлинних супресорних генів, що контролюють продукцію реіу-ляторів ангіогенезу. Зниження надходження кисню в тканини індукує активність гена, що кодує синтез фактора росту ендоте-ліоцитів судин (VEGF — vascular endothelial growth factor). Функція цього гена регулюється р53. За рахунок мутації гена р53, що характерно для клітин злоякісних пухлин, знижується супре-сорний вплив його на регулятор продукції VEGF. Вироблення VEGF опосередковане також експресією онкогенів scr, raf, ras. На ріст судин діють молекули екстрацелюлярного матриксу, протеолітичні ензими, молекули клітинної адгезії.
Процес ангіогенезу складається з низки етапів: ендотеліоцити стимулюються ангіогенними факторами та, руйнуючи базальну мембрану епітелію, мігрують в інтерстицій, проліферують, організуються в тубулярні структури. Особливістю цих ендотеліоцитів
Розділ 3. Канцерогенез
55
є відмінність на молекулярному рівні від нормальних ендо-теліоцитів. Металопротеази (колагенази, желатинази, стромелізи-ни) і гепаринази забезпечують деградацію елементів судинної стінки. Металопротеази знаходяться в неактивному стані в міжклітинній речовині та стромі судинної стінки. Цитокіни атипових клітин впливають на плазміноген, який виділяє протеазу — активатор металопротеаз. Мігруючи до пухлини, ендотеліоцити контактують між собою та з білками міжклітинної речовини (фібро-нектин, ламінін та ін.), формуючи канали. Строма судин новоутворень вирізняється від судин звичайних тканин вищим вмістом гіалуронової кислоти та зниженим — гепаринсульфатів. Клітини пухлини таким чином набувають здатності виходити в судинне русло організму і розноситися кров'ю, формуючи метастази. Момент виходу в мікроциркуляторне русло супроводжується взаємодією з ендотеліоцитами, закупоркою мікросудин, своєрідною взаємотравмою, що також стимулює ангіогенез. Атипові клітини, які формують злоякісне новоутворення, виділяють фактори росту, що стимулюють міграцію та проліферацію ендотеліоцитів з формуванням судин, що оточують і пенетрують пухлину. Створюється нове "мікросередовище", яке забезпечує можливість міграції злоякісних клітин і розвиток метастатичних вогнищ. Активаторами росту та руху ендотеліоцитів є ангіогенін, фактор росту ендотеліоцитів судин (VEGF), епідермальний фактор росту (EGF), естрогени, основний та кислотний фактори росту фібробластів (?FGF, aFGF), інтерлейкін-8 (IL-8), простагландини Е,, Е2, туморнекротичний фактор (TNF), гранулоцитарний ко-лонієстимулювальний фактор (G-GSF), а інгібіторами ангіогене-зу є ангіостатин, ендостатин, інтерферони, інтерлейкін-1, інтер-лейкін-12 (IL-1, IL-12), ретиноєва кислота, тканинний інгібітор металопротеїнази 1,2 та ін. Після мутації гена р53 знижується продукція потужного інгібітора ангіогенезу тромбоспондину-1. In vitro найпотужнішим мітогеном для ендотеліоцитів серед багатьох факторів, включно з VEGF, є ?FGF. Ендотеліоцити також продукують фактори росту, серед яких ?FGF, IL-6 та ін. Істотною відмінністю ендотеліоцитів від клітин злоякісних пухлин є те, що перші здатні до міжклітинних контактів. Цю здатність надають ендотеліоцитам Е-кадгерини. Існує кілька механізмів розвитку судин у пухлині:
Частина перша. Загальна та теоретична онкологія
1) відбрунькування від судин організму;
2) проростання судин у пухлину шляхом формування тубу-лярних структур в інтерстиції;
3) проникання попередників ендотеліоцитів — ангіобластів — з кісткового мозку в пухлину.
Паралельно формуються лімфатичні судини, які дренують інтерстиціальну рідину навколо пухлини та відкривають шлях до метастазування. Злоякісні клітини швидко взаємодіють із судинним руслом, утворюючи добре васкуляризовану пухлинну масу. Помічено, що під час такої взаємодії не активується ангіогенез, а навіть навпаки — роз'єднуються ендотеліоцити, непосмуговані м'язові клітини, в ендотеліоцитах відбувається апоптоз. Регресія судин призводить до некрозу всередині пухлини. Водночас ангіогенез ініціюється по краях пухлини, сприяючи "виживанню" пухлини та підтримуючи її ріст. У судинах, що взаємодіють з пухлиною, індукується ангіопоетин-2, що забезпечує наступний їхній регрес. Індукція VEGF по краях пухлини є високою. Ефект VEGF реалізується через сигнальний внутрішньоклітинний шлях протеїнової кінази С на початку пухлинного ангіогенезу та тоді, коли він уже повністю завершився. Ангіогенез реалізується також через інтегрини: av?3, av?5 та ін. Активація тимідиновоі фос-форилази в злоякісних клітинах і пухлинних макрофагах асоційована з неомікроваскуляризацією та поганим прогнозом. Серед цитокінів у-інтерферон найбільше підвищує експресію тимідиновоі" фосфорилази в моноцитах людини in vitro, що, ймовірно, має значення в ангіогенезі. Структура судин пухлини відмінна від такої нормальних судин. Судини новоутворень мають низку нетипових розгалужень, петель та з'єднань, що зменшує швидкість гоку крові. Знижена проникність судин і брак лімфатичного дренажу зумовлюють підвищення тиску та зменшення постачання киснем. Судини пухлин не мають периваскулярних клітин, тому не захищені від змін кисневого й гормонального балансу, порушений контроль вазоконстрикторів. Стінка судини пухлини не завжди навіть сформована гомогенним пластом ендотеліоцитів.
