Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Медицина -> Алексеева Н.А. -> "Анемии" -> 67

Анемии - Алексеева Н.А.

Алексеева Н.А. Анемии — Спб.: Гипократ, 2004. — 512 c.
ISBN 5-8232-0243-1
Скачать (прямая ссылка): anemii2004.pdf
Предыдущая << 1 .. 61 62 63 64 65 66 < 67 > 68 69 70 71 72 73 .. 316 >> Следующая

В эритроидных клетках большая чаї п. железа выделяется из эндосомы. проникает сквозь внутреннюю и внешнюю мембрану митохондрий, чюбы достичь феррохелатазы, которая інпеобстнуст включению железа и нроюнорфприн IX. Движение эн-
II.. ими ми імеїсн предпосылкой для инуїріїї.ісіочпоіо перемещения желе-ІН i ni гинима гема в митохондрии |/Ііііпц Л S cl ill., 1997]. После этого И'М HOhll lliei митохондрии и сосдиня-«*• ( N І і іибииом, образуя гемоглобин.
(Хіритоиаііінійіся тем ушлитируется I in IHH4HI.IMH і емонротеинамн. После піни ІІГІІ1ІИНІІІІ чеи.ірех глобииовых супы ниши образуется гемоглобин. Гем п.шнакпи дан всех видов гемоглобина, п ризничим в свойстнах lib связаны горько с различиями глобииовой части. I ем крайне неустойчив, легко превращается в гематин с окисление Fe2+ в Г с1' и присоединением к последней группе ОН ; он также легко превращайся в гемин, ко торый вместо группы ОН содержит хлор.
В печени, в гепатоцитах гем утилизируется для образования ци-тчрома р450, который относится к
семейству гемонро генной, ответственных за первую фазу метаболизма эндогенных и экзогенных химических веществ.
Гем участвует также в образовании митохондриальных цитохромов, каталазы, перокендазы, цитохрома Ь5; некоторые гемопротеины обнаруживаются в эндонлазматическом ретикулуме, которые играют важную роль в метаболизме лекарств.
Гем обладает многими биологическими функциями, включая связывание кислорода, участвует в процессах метаболизма кислорода, передаче электронов и др. Он играет центральную роль в регуляции активации многих белков, в том числе гем регулирует свой собственный синтез [Ноп Т. et al., 1997]. Контрольный механизм биосинтеза гема локализуется па первой ферментативной ступени образования AJIK. Фермент AJTK-C имеет низкую активность по сравнению с активностями ферментов последующих ступеней образования гема.
В здоровом организме синтез гема регулируется так, чтобы обеспечить гемом в адекватном количестве для синтеза различных гемопротеинов.
Эта регуляция происходит по типу механизма обратной связи путем воздействия конечного продукта (гема) на активность синтетазы АЛ К. По-видимому, иигибиция активности АЛК-С является главным контролирующим механизмом. Высказывается мнение, что при избытке гема последний соединяется с белком, называемым «апорспрессор», синтез которого находится иод контролем регуляторного гена. Это комплексное соединение — «гем — апорспрессор» действует как корепрессор, и апорспрессор еще называют репрессором. Последний действует па оперативный ген, вследствие чего угнетается транскрипция структурного гена, ответственного за синтез мессенджера РНК,
110
Н'ИТРОЦИТЫ
кнгорміі контролирует СКІСГСІ АЛК-С и рибосоме.
Таким обранім, избыток ісма приводит к укороченню полунериода существования іпРНК АЛК-С, уменьшению содержания АЛК-С. предотвращению транслокации цитозоль-мі.їх предшественников АЛК-С в ми-юхондрии, и итогом этого является снижение синтеза гема [Hon Т. et al., I‘W7|.
І Іри повышенной утилизации гема происходит угнетение оперативном» ієна, вследствие чего происходит увеличение синтеза АЛК-С с образованием большого количества предшественников гема для удовлетворения потребностей организма в геме [Orkin F., 1996]. По данным I Поп и соавт. (1997), в регуляции синтеза гема в эритроидных клетках участвуют 15 клонов, 2 из которых являются негативными регуляторами.
Регуляция метаболизма печеночного гема также находится на уровне фермента АЛК-С. В норме печеночные клетки содержат фермент в небольшом количестве, и его период иолужизни короткий. Однако активность фермента может быстро уве-ничиться во много раз иод воздей-гншем различных лекарственных и химических веществ, которые обладают потенцией вызывать порфирии (см. раздел «Наследственные и приобретенные порфирии»). Экспериментальные и клинические наблюде-. м 11 я показали, что главным фактором, контролирующим уровень ак-I ннности печеночной АЛК-С, является небольшой, но критический пул «регуляторного» гема, находящегося її гепатоцитах, и этот контроль осуществляется по типу обратной связи. Концентрация гема, необходимая для угнетения продукции АЛК-С, низкая — К) 1 моль/кг, тогда как для подавления активности 10 5 моль/кг. Но концентрация гема, образованного внутри митохондрии, недостаточна для инги-
бирования АЛК-С. так что контроль АЛК-С осуществляется за счет «свободного пула гема», находящегося внутри цитозоля. Таким образом, ценность и активность фермента АЛК-С зависит от внутриклеточного содержания гема и от потребности в геме для метаболических процессов.
В нормальных условиях большинство печеночного гема используется для синтеза цитохромов р450, группы микросомальных ферментов, функцией которых является окончательное окисление в процессе метаболизма лекарственных вешеств. Гем увеличивает экспрессию гена оксигеназы 1, содержание гуанилмонофосфата через растворимую гуанилатииклазу, транскрипцию гена цигохрома р450 [Ноп Т. et al., 1997].
«Свободный пул тема» рассматривается как истощающийся пул при состояниях, которые вызывают индукцию увеличения синтеза цитохромов р450, особенно при состояниях, приводящих к быстрому снижению цитохромов р450. Так, различные порфир и но генные лниофиличсскнс химические вещества и лекарства (инсектициды, барбитураты, эндогенные и экзогенные стероиды, антибиотики, небарбитуровые гипнотические вещества и др.) вызывают снижение содержания цитохромов р450 и индуцируют повышение содержания апопротеинов цитохромов р450, приводя к истощению пула «регуляторного» гема, вследствие чего увеличивается синтез АЛК-С. Напротив, парентеральное введение гема животным и больным людям с порфирной может приводить к сохранению НЛП же избытку пула «регуляторного» гема и но механизму обратной связи снижать активность АЛК-С. Механизм, с помощью которого пул «регуляторного» гема уменьшает активность АЛК-С, включает в себя увеличение содержания деградации шРНК АЛК-С и блокаду проникновения молекул фермента в митохои-
Предыдущая << 1 .. 61 62 63 64 65 66 < 67 > 68 69 70 71 72 73 .. 316 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed