Анемии - Алексеева Н.А.
ISBN 5-8232-0243-1
Скачать (прямая ссылка):
j\)IH биОЛОГИЧССКОГО действия I • I>I* необходимы лиганды, ГФР|і— pi неп юры І и II інші. Последний іин репейіори можеі непосредственно і ни Н.ІІНІ 11>ен с ТФР|1, а рецептор І ІІІНИ MOJhl’l И III и мо действовать с н им цн іокином юлько тогда, когда ап синит с рецептором II типа. ( ' I ромлиьпые клет ки костного мозга несут оба і инн рецепторов, и это особенно важно потому, что ТФР(І являегся регулятором синтеза цито-кинон и их рецепторов, а также адгезивных молекул, и это являегся важным звеном в регуляции пролиферации и дифференциации гемопо-н нчсских клегок-предшественниц (Robledo М. ct al., I997|.
Наиболее щученными нзоформа-ми являю і ей 1Ф1'|11, 1ФР|12 и ТФР(13, оказывающие аніинролиферативное дейегвие па многие типы клегок. Этот эффект происходит вследствие угнетения процесса фосфориляции Rb-иротеииа, необходимого для перехода клетки из фазы Gi в фазу S митотического цикла деления [Cheng Т. et al., 1998]. ТФРР являегся многофункциональным цитокином, который регулирует пролиферацию и дифференциацию гемопоэтических клеток-предшественниц, организацию тканей, ингибирует пролиферацию клсток гемопоэтических ростков in vitro и in vivo, пролиферацию лимфоцитов, клеток-предшеегвеннии в долгосрочных культурах [Zhon D. et al., 1991; Massague J. et al., 1995].
Цитокин является ингибитором пролиферации и дифференциации ГСК. КОЕ-ГЭММ. КОЕ-ГМ, КОЕ-М, КОЕ-Э и БОЕ-Э, которые стимулированы КСФ. Однако он не влияет на нестимулированные гемопоэтические клетки-предшесгвепницы [Sing
G. et al.. 1988]. В 14-дневной культуре, содержащей костномозговые клетки человека, он ингибирует КОЕ-ГЭММ, КОЕ-ГМ, КОЕ-М и КОЕ-Г. В присутствии КОЕ-Г ТФР[3 не дает ингибиторного эффекта ни на колонне-, ни на кластерообразование [Axelrod А., 1990]. Из этих данных очевидно, что ингибиторное действие ТФР[і проявляется только на поли-потентные и бипотентные гемопоэтические клетки-предшественницы, а не на монопотеитные.
Действие цитокина не являегся линейно-специфическим. Он ингиби-руег БОЕ-Э в присутствии КСФ-ГМ, ИЛ-З и Эпо, а также КОЕ-Э — в присутствии Эпо. В долгосрочных культурах костного мозга человека внесение антител, направленных против ТФРР, приводит к увеличению числа примитивных БОЕ-Э, которые подвержены «тимиднновому самоубийству». Эти эксперименты указы-
58
riмопоэз
Ий Hi t на то, что цитокин действует kl\l> СС1ССТНСМИЫЙ ингибитор Hit чти і гуопопмчсскис клстки-нредшест-НгМНИНМ, имеющие II lil СО К VI й проли-фгри і мнимії потенциал. Он также /іеНствует на КОЕ-Мег н присутствии К < *1».
S Weeks н соавг. (1998) изучали
I |)14'CD38 -клетки костного мозга н «рослых людей и установили, что шіГінмление в кондиционную среду цитокина вызывало задержку пролиферации этих клеток, но при добав-Ш'нии анти-ТФР(3-АТ наблюдалась ешмулипия колониеобразования. В присутствии зтих ЛТ также исчезал їм имулирующий эффект на пролифе-рппию CD34fCD38—-клеток, при ном ингибиторный эффект был дою швисимым.
ГФР?1 поддерживает в состоянии покоя примитивные гемопоэтические клетки-предшественницы человека через аугокринный и(или) паракрин-ный механизмы. Эффект действия нинжина зависит от его концентраті» и клетки-мншени. N.Fortunel и еоант. (1998) установили, что наиболее примитивные клеткн-прсдшест-нсниицы (КОЕ-ГЭММ, КОЕ-ГМ и обладающие высокой пролиферативной активностью КОЕ-Г и КОЕ-М) очень чувствительны к ингибирующему влиянию при низкой концен-Iрации (10 мкг/л) цитокина в среде. И ю же время низкая концентрация ГФР(5 не влияла на более поздние клегки-предшественницы (КОЕ-Г и КОЕ-М с низкой пролиферативной
* активностью), и для проявления ин-
I ибирующего эффекта необходимо увеличить концентрацию этого ци-і'окипа в 100 раз и более. ТФР|} в низких концентрациях угнетает БОЕ), л если содержание этого цитокина уменьшить в 1000 раз, то наблюдаем см стимуляция БОЕ-Э. Это действие
I ФР|) на БОЕ-Э не может быть объяснено только контролированием клеточного никла деления [Fortu-nct N. el al., 1998]. Цитокин индуци-
русі дифференциацию эритроидных клегок быстрее и сильнее, чем Эпо. Однако обладая апоптозной активностью, которая частично может быть обратима под действием ФСК, ТФРр является ингибитором эритро-поэза на уровне компартмента эритроидных клеток [Zermati Y. et al., 1997].
Антипролиферативный эффект ТФРр на гемопоэтические к летки-предшественницы происходит, по крайней мере, двумя путями. В первом случае ингибирование пролиферации этих клеток происходит вследствие непосредственного действия протеина на соответствующую тар-гетную клегку путем угнетения процессов фосфориляцни Rb-протеина и дополнительно благодаря способности ТФРР угнетать экспрессию на клетках рецепторов КСФ-ГМ, КСФ-Г и ИЛ-3. Второй путь—это прерывание цитокином действия индуктивных факторов гемопоэза (ИЛ-1, ФНОа) в стимуляции экспрессии гемопоэтических ростовых факторов на акцессорных клетках, в том числе на моноцитах, фнбробластах, Т-лнм-фоцитах и эндотелии кровеносных сосудов [Elias J. et al., 1991; Jacobsen S. et al., 1991].
