Анемии - Алексеева Н.А.
ISBN 5-8232-0243-1
Скачать (прямая ссылка):
fW//’<)/)( і ».м
ИЛ-3 яалнеіся Тнннч' іффектииным сінмуляюром ранних нолиноіситньїх гемопоэтических клсток-предшествен-ниц, таких, как КОЕ-бласт, КОЕ-ГЭММ. Эффект ИЛ-3 и КСФ-ГМ на пролиферацию и дифференциацию ранних клеток-предшествеиниц гемо-ноэза может* быть усилен другими цитокинами, например ИЛ-1 и ИЛ-6. ИЛ-3 и КСФ-ГМ могут стимулировать и более линейно-специфические гемо-поэтические клетки-предшесгвенни-цы—КОЕ-ГЭММ. Однако это влияние происходит в синергизме с другими КСФ —КСФ-Г, КСФ-М, КСФ-Эо, ИЛ-5. Кроме того, ИЛ-3 является потенциальным КСФ для базофилов и тучных клеток. Другие факторы — КСФ-Г и КСФ-М являются относительно линейно-специфическими, которые поддерживают пролиферацию и дифференциацию клеток, уже ком-митированпых в стороны образования нейтрофилов или моноцитов-макрофагов. Все эти данные поддерживают гипотезу об иерархическом действии различных КСФ на различные ступени гемопоэза.
После исчезновения стимула наступает период образования (хотя возможно и во время стимула) и действия ингибиторных цитокинов, угнетающих активность КСФ, тем самым способствующих приведению гемопоэза к нормальному, устойчивому равновесию. Нарушение этого равновесия приводит к изменению кроветворения, называемого болезнью.
ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИФЕРАЦИИ И ДИФФЕРЕНЦИАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ КЛЕТОК
Клеточный цикл деления необходим для самоподдерживания, дифференциации и гомеостаза гемопоэти-ческой системы. Это обеспечивается НТт4, гемопоэтическим регулятором клеточного цикла деления, который экспрессирован на кроветвор-
ГЕМОПОЭЗ
ПІН КЛОТКІІХ И 1CCHO связан с І с К. При повышении экспрессии 11 I т4 ии метке происходит остановка кле-тчиот цикла делении к фазе G«/Gj IDi.milo J el al.. 2002).
VnieiciiHe процессов пролиферации и дифференциации гемопоэтиче-I мм клеток может осуществляться |М ИШ'ШЫМН путями либо путем утпения синтеза митогенных фак-трои. либо факторами, угнетающими пот процесс синтеза. Некоторые .о. шип we модуляторы кроветворения миі іаю і сипте і митогенных факто-|мі и и одновременно оказывают прямої ингибирующее действие на пролиферацию клеток.
O.BInnchct и соавт. (1995) указываю і на го, что угнетение кроветворении контролируется тремя воздей-| жующими клеточными типами:
1) путем секреции клетками ин-
I ибирукнцих цитокинов;
.’) путем цитогоксического дейсг-
II и и определенных клеточных элемен-мн1 ( Г-лимфоциты, NK-клегки, моноцит м-макрофаги);
і) путем секреции ингибиторных флк горов пролиферации зрелыми і тетками, действующими на собСт-неиные клетки (сегментоядерные ней-ірофильї, моноциты, тромбоциты).
К числу наиболее изученных ин-Iибиторов факторов пролиферации и дифференциации гемопоэтических КІІЄГОК относятся ТФР(І (ТФРР, ІФІ'Р). ингибины и активииы, ИЛ-4, ИЛ-10, простагландины, ИФ, лакто-феррин, феррнтин, ФНОа.
И последние годы определены ряд супрессорных молекул, действие КО-юрмх. по крайней мере, проявляется пі мі го. Эти супрессорные цитокины, ил швасмыс хемокинами, описаны как ннтеркриновыс цитокины. У че-1(1 иска хемокипы относятся к группе (семейству) макрофагального протеина (MU’), которые, в свою очередь, подразделяются на две подгруппы:
I) хемокипы fi-подгруппы (М1Р-
I), ген которых расположен на 17-й
паре хромосом; к пои подгруппе относятся Mll'-lu (CD78). МІР-І|І (ACT-2), RANTES и макрофагаль-ный хемотаксический и активирующий фактор (MCAF, MuJE);
2) хемокипы сх-подгруппы (MIP-
2); ген расплагается на 4-й паре хромосом; к этой подгруппе относятся GROtt (стимулятор роста меланомы, фактор MGSA, MuKC). GROb (MIP-2a), CiROy (MIP-20), фактор тромбоцитов 4 (PF4), ИЛ-8 (пептид, активирующий иейтрофилы), NAP-1, N АР-2, ВК-10 [Wolpe S. е( а!., 1989; Oppenheim J. et al., 1991; Schall Y., 1991; Broxmeyer H„ 1993].
Негативные регуляторы кроветворения действуют в течение нескольких минут или часов, и их влияние обратимо. По способу своего действия они влияют более или менее специфично на гемопоэтиче-ские стволовые клетки и клетки-предшественницы либо в период фазы S клеточного цикла, задерживая синтез ДНК, либо в течение фазы Gi, предотвращая переход в фазу синтеза ДНК. Ингибиторные пептиды или протеины влияют на кроветворные клетки в очень незначительных концентрациях — пико- или мономоляр-ных — через высокоаффииныс рецепторы клеток-мишеней, противопоставляя свое действие активным стимуляторам гемопозза. Некоторые факторы роста (например, ИЛ-3, КСФ-ГМ) могут ингибировать дифференциацию эритроидных клеток либо вызывать терминальную дифференциацию без индуцирования апоптоза. либо способствовать быстрой дифференциации и апоптозу эритроидных клеток (ТФРР), либо задерживать апоптоз (ФСК).
Все гемопоэтичеекие регуляторы кроветворения (положительные II от рицательные) действуют согласованно, чтобы обеспечить механизм быстрого, обратимого и специфичного пролиферативного ответа на запросы организма.
57
ФИЗИОЛОГИЯ ЭРИ 11 '< I/ Н і ' IA
І |)1ІІІІ'і|иі|>МН|іуМІІІІІІН фнкіор ростя-|l. І ФІ’|І (Transl'orming Growth Гасим |V ІФР|І) экспрессирован на клет-ких мінних і ка ней и органов; этот фактор угнетает росі клеток либо неносрсдстасшю, либо косвенно. Ис-Iочником его образования являются фомбоцнты, клетки плаценты и ПО-'К’К. Образование цитокина ТФР(Я >ндо і ели см кровеносных сосудов уне-пичиваегся при воспалении. Громбо-циты содержат ТФР|і в 100 раз больше, чем другие клеточные источники Этот фактор представляет го-моднмер с молекулярной массой 2S килодальтоц, гермостабилен. Его предшественник является гликопро-I ей ном. хотя ТФР(5 не содержит карбогидраты. У позвоночных сущс-егвуют 5 изоформ ТФР(3: ТФР^І, ІФРЦ2, ТФРРЗ, ТФР(34 и ТФР^5. Каждый из генов этих изоформ локализован на разных хромосомах: |11 на I9q, (12 на lq, РЗ на Ы«| Гиткикортикоиды регулируют женрсссию ТФРрі на клетках и і к и нм \ человека, стимулируют экс-нріч і ию гена п ою цитокина на шдоюлиальиых клетках [Jin D. ct al., IWHI Идентифицированы также 4 т.н оконффннных рецептора для ци-МІМІІП1, и один из них является нріиені Никином [Massagud J., 1990].
