Анемии - Алексеева Н.А.
ISBN 5-8232-0243-1
Скачать (прямая ссылка):
Каким же образом стромальные клетки поддерживают микроокружение, чтобы оно способствовало линейно-специфической дифференциации кроветворных клеток? Предполагают, что стромальные клетки могут селективно адсорбировать КСФ и локально представлять его клеткам-мишеням. Об этом свидетельствует тот факт, что КСФ-ГМ связан с клеточной матрицей компонентов стромы. Следует также помнить о том, что многие КСФ имеют широкий спектр мишеней среди гемопоэтических клеток, и поэтому конечный результат не ограничивается приложением только к одной линейно-специфической клетке-мишени.
На необходимость микроокружения для индукции кроветворения указывают данные при изучении долгосрочного культивирования кроветворных клеток in vitro в системе Декстера. В последней в течение длительного времени удается поддерживать гемопоэз всех ростков кроветворения. В этой системе, наряду с гемопоэтическими клетками, включены компоненты стромы (фиброб-ласты, макрофаги, эндотелиальные и ретикулярные клетки). Для поддержания миелопоэза в этой системе очень важно наличие в ней адгезивных молекул.
ФИЗИОЛОГИЯ ЭРИТРОПСКК1А
Клсгкм микроокружении MHJIHUt'l -CM lie ІОЛЬКО ИСТОЧНИКОМ K( Ф, но I'll к же обраіуюі ряд компонент он жетрицеллюлярной матрицы. Некоторые ні них молекул, такне кіік фибронектин, коллагены, лампннн и ісмонектии, являются адгезивными інтками для кроветворных клеток, іогда как другие, например глико-юаминої лнкапы, играют главную роль и связывании и аккумуляции ростовых факторов. Сульфат глико-юамииогликана клеток стромы костного мо и а мышей связывает КСФ-ГМ п IIJI-3 н представляет их в акт ниной форме гемопоэтнческим клеї ком предшественницам. Молекулі.) ламинина могут действовать как адгстииный субстрат для многих типов клеток и играют важную роль и пролиферации гсмопоэтических клеток.
Факторы і к стр а ц ел л ю л я р и о й м.і грины могут регулировать гемо-поп двумя путями:
I ( факторы матрицы могуг свя-штш.сц с гемопоэтическими росто-
II 1.1 ми факторами, тем самым КСФ iivivi присутствовать в оптимальных KitiiiuTiiрациях и использоваться ге-ЧПІІІІ и ическими клетками. Молеку-(II мафнны могут связываться с пні міні і ирными факторами крове-Iпоршни (фибронектин связывается г I Ф1'|1);
.’I некоюрыс молекулы матрицы м*м \ і і ияІМИЛМ.СИ непосредственно с і гмопо н ическими клсткамн-предше-| пкчжицамп, находящимися в «гемо-ппничсской пише»; например КОЕ-
1 М с гемоиекпшом, КОЕ-Э с фиб-ронектипом. тромбоспонднн с ранними гемопо ни чески ми клетками-нредшеп непницами [Siler U. et al., 20(H)).
Мри внутривенной инфузии кле-гок костного мозга или стволовых клеток эти элементы проникают сквозь егенки сосудов синусов костного мозга и оседают в так называемых нишах вместе со стромаль-
нїймit клетками ідсії. и них «нишах» происходя! слмоноддержнилние стволовых клеток и их дифференциация, которые поддерживаются способностями и мінними функциями стро-мальных клеток. К ним относятся экспрессия рецепторов, выработка жеграцеллюлярных факторов матрицы, которые взаимодействуют как с ростовыми факторами, так и с факторами, которые способствуют дифференциации клеток, происходит экспрессия интегральных мембранных белков, которые действуют как юк-с/акриловые факторы.
Интегральпые белки мембраны темопоэтических стволовых клеток прикрепляются к белкам мембраны, экспрессированных на стромальных клетках в гемопоэтических «нишах». Например, ФСК и его рецептор c-kit являются одновременно интегральным мембранным протеином стромальных и гемопоэтической стволовой клеток. Взаимодействие продуктов этих двух генов обеспечивает, с одной стороны, связывание этих двух клеточных элементов, а с другой — индуцирование сигналов для пролиферации клеток. Так, у мышей породы Steel — Dickie имеется дефект микроокружения — отсутствует экспрессия мембранно-связанной молекулы ФСК, и у животных отмечается нарушение процессов пролиферации и дифференциации ГСК. Такой тип контакта — зависимого фактора роста клетка — клетка — называется гокстакриновым [Braman С. et а)., 1991; Dainik N.. 1991].
Гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественницы могут экспрессировать адгезивные молекулы, которые взаимодействуют с белками мембан стромальных клеток. Адгезия гемопоэтических клеток-предшественниц происходит либо непосредственно к стромальным клеткам костного мозга, либо к экстра-целлюлярной матрице [Dantel М. et al., 1997]. Клетки стромы являются
52
ГЕМОПОЭЗ
їй і очником необходимых факторов I'm іа. Адгезия клею к позволяет re-мппопическим клеткам находиться HitMllll.no » ереде с высоким содер-«иннсм факторов роста, быть в мні і и к і с с трансмембранними КСФ іФі К, КСФ-МУ Кроме того, матрица чи/інсіся резервуаром КСФ (КСФ-ГМ,
II И Г ингибиторов, ТФРР). Эти меж-і< неточные контакты (клетка — кл стен, клетка—матрица) происходят с помощью рецепторов-лигандов [Сакв ilcvall N. et al., 1995].
Механизм, лежащий в основе мобилизации, и «хоминг» клеток
< IH4' в «нишах» костного мозга, недостаточно изучены. Е.Weber и інииі. (199К) установили, что адгезия кпепж CD344 может происходить 'проз молекулы ICAM-1 (CD59. внутриклеточная адгезивная молекула), котрая жспрессирована на эпители-ни.ных, эндотелиальных и других метках, и является лигандом для IU-ишсгринов. Последние играют роль и процессах адгезии и миграции ц четок, лежащих в основе «хоминга», мобилизации клеток CD34*. В этих *с процессах важная роль принадлежи! адгезивной молекуле VCAM-1, илсктинам, экспрессированным на шдогелиальных и других клетках |1 юиеКс Г. a al., 1998]. Из всех трех icjtcKiiuiOB (L, Р и Б , CD62L, CD62P и CD62E соответственно) только
