Анемии - Алексеева Н.А.
ISBN 5-8232-0243-1
Скачать (прямая ссылка):
1988].
ГА может наблюдаться не только у гомозиготов, но и у гетерознготов. При наличии у больных анемии длительность жизни Эр укорочена; секвестрация Эр происходит в селезенке. Анемия может быть обусловлена как усиленным гемолизом, так и неэффективным эритропоэзом.
Благодаря прогрессу в области изучения биохимии и молекулярной генетики белков мембраны Эр выяснены многие стороны патогенеза НЭ. Молекулярная основа НЭ гетерогенна, н на основе молекулярных исследований выделяют дефекты и дефн
254
ГБМОПИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
им їм белков мембраны скелета Эр, торых часто отмечается мутация а
приводящие к ослаблению образовании комплексов, необходимых для і і рук і урной интеграции сдектрино-|нщ решетки [Fcddal S. et al., 1992; ПпІІицІїсг P. ct al., 1993; Caprari P. « і nl., 1998]. К числу этих нарушений н ц'фнцитов относятся:
1) дефицит или аномальная функции протеина 4.1;
2) нарушение образования тетрамеров спектрина;
\) изменения спек грина вследст-
II не аномальной связи с протеином 4.1 или анкирином;
4) дефицит гликофорина С;
5) аномальность протеина 4.2.
Дефицит или аномальная функция протеина 4.1 при НЭ обычно ннб 'подастся у лиц белой расы и і пятна с мутациями в гене белка (І ГІ141) [Delaunay J., 2001]. У гетерозигото» при наличии у них выра-мнного эллиптоцнтоза в периферической крови заболевание протекает тброкачествснно, но у редко встречающихся гомозиготов (полное отсутствие в Эр протеина 4.1) болезнь проз екает в виде тяжелой ГА. Мо-іекулярпые основы, обуславливающие дефицит протеина 4.1, могут быть различными: это может быть і вязано с мутацией кодона ATG-ини-ниатора или же делении эксона, oi всієї венного за место фиксации белка 4.1 к спектрину [Chasis J. ct nl, 1992; Conboy J. et al., 1993]. Нарушение образования тетрамеров спектрина приводяг к нестабильности мембраны Эр с образованием ПМІИПІОЦИТОВ. Хотя количество спск-грина мижст быть нормальным или незначительно сниженным (73 -86% от нормы), но нри этом повышено содержание димеров спектрина до 70% нри норме 30% |Caprari P. ct al., 1998 |.
Эллиптоцнтоз наблюдается у лиц всех ггкичсских групи, но особенно часто он отмечается среди пациентов ифрикинского происхождения, у КО*
спектрина. Функциональная анома лия связана со структурными изменениями NH2-окончания а-непочкн. главным образом участка «1 и в меньшей степени — all; редко могуз быть структурные аномалии СООН-окончания р-цепочки. Эти структурные изменения косвенно проявляются в виде повышенной аномальной чувствительности участков al и aJJ при действии трипсина с появлением новых пептидов с меньшей молекулярной массой. Делеция all спектрина в мембране Эр приводит к изменению содержания димеров и снижению связывания спектрина с анкирином [Burke J. et al., 1997).
Методы молекулярной биолоіин позволили охарактеризовать эти и нетические мутации. Наблюдаются мутации в гене SPTAI (сиектрииои.ш цепочка, 5'-участок) и и гене SP III (спектрнновая цепочка, 3’-участок| Описаны по меньшей мере 20 mviii ций в гене a-сгіекгрина (обозначаюі как LHE), отмечаются мутации и гене (3-спектрнна [McMullin М., 1999; f)e launay J., 2001]. В большинстве случаев это точечные мутации. Некого рые идентичные белковые варианты могут быть обусловлены различными мутациями. Так, вариант al/74 может наблюдаться при точечной мутации NH2-окончания a-цспочки, а также в случаях мутации СООН-окончаний fj-цепочки. Однако наличие точечных мутаций в Р-спектринс можсі не сопровождаться появлением типичных эллиптоцитов [Tse W. ct al., 199(1; Dhermy D. ct al., 1998]. У некоторых больных может отмечаться усеченная форма Р-спсктрина в сочетании е аномальностью протеина 4.1 либо укорочение цепочки (і-спск грина В итальянских семьях, в отличие от семей других стран Европы, эллин тоцитоз чаще связан с дефектами {і-спектрина [Caprari P. ct а|„ |9‘>Н|
Многофакторный анализ, вклю чавшип клинические данные, реоло-
і
255
ПАТОЛОГИИ ЭРИІГ’ОПО,»м
гичсскис, биохимические и генетические данные, проведенный у большой когорты лиц носителей аномалии спектрина, позволил выявить определенную корреляцию. Так, степень недостаточности соединения димера спектрина, определяемая содержанием димера в мембране Эр (в норме менее 3%). прямо пропорционально іависиі от количества мутированно-
III спектрина и от природы характера мупшии варианты «1/78 и all/1 милиютеи наиболее тяжелыми. При мом установлено, что тяжелые варианты течения болезни связаны с муіацнями, возникающими на уровне участков образования тетрамеров. I ели же мутации находятся в отдалении от отих участков, то процесс образования тетрамеров менее нарушен |I)hcrmy D.. 1995]. Тяжесть
гемолиза и уменьшение механической резистентності! мембран Эр коррелируют со степенью снижения ассоциации димера спектрина. У больных, которым проведена спленэктомия в связи с тяжелой ГА. содержание лнмеров спектрина было очень выгоним [Lecompte М. et al., 1993].
(' другой стороны, было отмечено, что дсформабельность Эр, как и МНІИЧССГІІО 1ЛЛИПТ0ЦИТ0В в периферической крови, не коррелирует со снижением функции Эр, а определяется вариантом спектрина. Так, менее леформабельные Эр и большой пропей і шлпитоцитов определяются у больных. Эр которых содержат al/65-варнин г спектрина; у больных, имеющих мот вариант спектрина в Эр, клинические проявления ГА незначительные или даже отсутствуют, функция спектрина снижена минимальна.
