Анемии - Алексеева Н.А.
ISBN 5-8232-0243-1
Скачать (прямая ссылка):
246
ГЕ МОЛИ 1И1 ІЕСКИЕ АНЕМИИ
н і онс инкнрпнп крайне істерогении. Д«»м и 11 а 11 гм ы с формы НС обычно юпроиожданпся структурными изме-цінними тсна либо проявляются в миле мс значительных мутаций |МоіІс L. cl al., 1997; Ozcan R. et al., 1'*'*7|. Эти мутации у 20% больных приводи'! к отсутствию mPHK в іншим из аллелей AN К1 [Jarolim Р. г! al., 1995]. Напротив, у больных с рецессивным типом заболевания имени і и более глубокие изменения в пипс замещения одной аминокислоты и і fiic ANK.1 или же в промотере, опосредующего ген анкирина [Eber
S d al., 1996; Basseres D. ct al., 1998; (inllHgher P. et al., 1998].
11 :iследci пенный сфероцитоз, обу-i ломленный дефицитом протеина 3, наблюдается у 15—30% больных, при ном дефицит белка в мембране Эр можез составлять 15—60% от нормы.
V большинства больных (71%) отме-чттси доминантный тип наследовании болезни, а у 7% — рецессивный, п у 22% больных характер наследовании не установлен [Dhermy D., Sebahoun U., 1998]. Если дефицит белка в мембране Эр незначителен, то трудно определить, являстся ни >тот дефицит band 3 первичным н її и же вторичным [Yawata A. et al., 19981.
Дефицит band 3 (Anion exchanger, Al l) в Эр описан при гомозиготных состояниях у породы японских кошек и мышей. При полном или почти полном отсутствии АЕІ в Эр наблюдается их тяжелый сфероцитоз с летальным исходом при отсутствии нсгематологических симптомов (ацидоза, который обусловлен отсутствием AT I в клетках дистальных отделов почечных канальцев). К счастью, у человека полное отсутствие АЕ1 не описано, но N.AIIoisio и соавт. (1997) наблюдали ссмью с НС с вариантом ною белка АГІ, который являлся следствием мутации Coimbra (V4-К8М). И этой семье двое детей погибли от hydrops l'oetalis. третий
ребенок родился почти доношенным после кесарева сечения, но у него отмечалась тяжелая ГЛ, анасарка, и крови — выраженный эритробдв стоз, пойкилоцитоз, в мембране Эр полностью отсутствовали белки All и 4.2. В 3-месячном возрасте наблюдался метаболический ацидоз, явле пня нефрокальциноза. К 8 мес развивается нормально, но постоянно получал гемотрансфузии и ежедневно натрия гидрокарбонат.
Клинико-гематологические проявления полного отсутствия в Эр Band 3 у человека сравнимо с гако выми у животных; это состояние совместимо с жизнью при условии регулярных гемотрансфузий, по и целом прогноз неблагоприятен пі ы развития почечной нсдосі.мочносіи [Ribeiro М. et al., |997|. Хот при близительно у 25% больших і ломи нантной формой НС болезнь пом.мы с мутацией в гене АЕ I, тем не менсі анидофикация мочи в основном нор мальная [Jarolim P. е! аі.. І997).
При НС дефект гена Band 3 при водит к уменьшению количества бе ї ка этого типа в мембране Эр. Спи жение содержания протеина в мембране Эр может быть следствием либо отсутствия мутантной mi’ll К из-за ее нестабильности, либо вследствие точечных мутаций в гене, приводящих к аномальному включению белка в мембрану или же ано мальному соединению с плазматической мембранной Эр (Tanner М.,
1998]. Мутации Band 3 отмечаю и и у 30% больных белой расы и у 40% японцев [Kanzaki A. et al., |99/| Дефицит Band 3 может приводни, к вторичному уменьшению содержании белка 4.2, еще более ухудшая свой ства мембраны и поддержании пор малыюй функции Эр [Perrota S. el al., 19971
При наличии дополнительной мутации не в гене АЕ I течение болезни у больных с доминантной формой III' более тяжелое. Гак, при варилиіе
247
ПАТОПОГИЯ ЭРИТ1ЮГЮЗ ІЛ
Hand 3 Okinawa со сложной мутацией (G714R, K.56L н P854/G130R) число копий АЕ І составдяст 4(1 49,8% от нормы и наряду с этим наблюдается полное отсутствие белка 4.2. Электронно-микроскопически установлено, что ири этом варианте АЕ I уменьшено количество внутримембранных частиц (intramembrane Particles, IMP), главным образом Band 3, и отмечается выраженная олигомеризация IMP со значительным разрушением цитоскелега Эр. Уменьшение содержания белка Band 3 в сочетании с полным отсутствием протеина 4.2, которое было индуцировано мутациями Band 3, является главной причиной глубоких изменений функций Эр [Yawata Y. et al., 1998] . Вариант Band 3 Fukuo-ka:130R характеризуется умеренными проявлениями НС с минимальными ультраструктурными изменениями мембраны несмотря на выраженный дефицит белка 4.2 flnoue Т. et al.,
1998]. При варианте АЕ I Neapolis имеется нарушение последовательности нуклеотидов в ДНК Band 3. При )| ом варианте НС гомозиготы могут быть жизнеспособны [Perrota S. et al.. 1998 J.
A.Zanella и соавт. (1997) описали больных из трех семей, у которых белок Band 3 мембраны Эр характеризовался быстрой электрофоретической подвижностью, но высоким уровнем фосфориляции тирозина белка Band 3 при отсутствии аномальности сДНК Band 3. У таких больных имелся первичный дефект гликофорнпа А, который приводил к вторичному изменению протеина Hand 3, и что являлось причиной НС.
Наследственный сфсроцкгоз, обусловленный дефицитом протеина 4.2. Протеин 4.2 является главным компонентом плазматической мембраны Эр; прикрепляясь к плазматическому участку Band 3, он способствует поддержанию стабильности и целости Эр. Полное или частичное отсутствие белка 4.2 приводит к развитию НС.
