Анемии - Алексеева Н.А.
ISBN 5-8232-0243-1
Скачать (прямая ссылка):
Наследственный сфероиинн. ІК известен также под названием ботч ни Минковского — Шоффара. но фи милиям авторов, внесших вклад м описание этой болезни. Эта насмсл ственная ГА наиболее раепростране на среди всех форм ГА, встречаете* повсеместно, у лиц обоего пола, чаще у людей белой расы. Не частої»
243
ПАТОЛОГИИ ЭРИТР0ГЮ1ЧА
сосі аиляст I :(4000...5000) [Bcckcr I*. ct al., 1995; Lux S. ct al., 1995]. Клинически болезнь характеризуется анемией с мнкроефероцитозом и снижением осмотической СТОЙКОСТИ Эр, желіухой и СШ1СНОМСІ алией.
По клиническим проявлениям, молекулярной основе болезни и ха-рлкіеру наследования НС гетерогеннії |(lc Jong К. et al., 1998]. У 75% больных гии наследования болезни аушеомно-доминантный, а у остальных 25% либо рецессивный, либо НС возникает спонтанно [Tse W.et ні.. 1997]. «Недоминантный» тип наследования может быть связан либо с новой мутацией гена, либо свидетельствовать о вариабельности пенсі рации. Больные с недоминантным ПС представляют большую нерешенную проблему при генетическом консультировании. Спорадические случаи встречаются во всех этнических ірунпах, но тенденция к более высокой частоте отмечается у жителей Северной Европы и Западного полушария.
Общими признаками НС является ні.ічительное уменьшение поверхно-IIи >р, связанное с уменьшением содержания всех липидных компонента мембраны. Вследствие уменьшении площади поверхности мембраны ')р приобретают меньшую способность увеличивать свой объем в і нпоосмолярных растворах, тем самым у Эр появляется пониженное сопротивление разрыву (осмотический стойкость). Потеря части поверхности мембраны приводит к тому, что Эр становятся менее дефор-мпбельными, теряют двояковогнутую форму, с трудом проникают сквозь мелкие капилляры, травмируются в них и становятся объектом захвата макрофагами в синусах селезенки. Это приводит к полнокровию селезенки, увеличению времени контакта Эр с макрофагами селезенки, происходи і дальнейшее повреждение поверхности Эр и потеря мембраны.
Все >111 ИІМІІІСІІИН кумулируются и приводні к прсимснрсмсннон секвестрации и дсорукцим Эр макрофагами селезенки, печени, возможно и других органов, и в конечном итоге у больного развивается анемия.
Сравнительно недавно было установлено, что НС связан с мутацией генов, ответственных за образование белков мембраны Эр. Исследования па мышах, страдающих тяжелым рецессивным сфероцитозом, позволили понять причину болезни [Peters L. et al., 1993]. Были установлены 6 аутосомно-рецессивных аллелей, находящихся в трех локусах гена: Sph (от spherocytosis —сфероцитоз), ja (от jaundice — желтуха) и nb (от normoblastosis — нормобласгоз). Мутации генов Sph, Spli2BC и Sph2J являются аллельными, и у гомозиготных мышей с этой мутацией не происходит синтез а-цепочки спектрина (отсутствует мессенджер РНК), в мембране Эр полностью отсутствуют цепочки а-спектрина, что, в свою очередь, приводит к почти полному вторичному дефициту (5-цепочки спектрина у мышей породы Sphha/ha (от hemolytic anemia), и избытку нестабильного спектрина, неспособного включаться в скелет мембраны. У мышей породы ja/ja не синтезируются р-цепочки спектрина, что приводит к полному отсутствию [5-цепочек спектрина и вторично — к отсутствию а-ценочки спектрина. У мышей породы nb/nb наблюдается дефицит аикирина, что приводит ко вторичному дефициту спектрина [Riel G. et al., 1998].
Эти фундаментальные исследования были положены в основу аналогии изменений при НС у человека, и предложена классификация заболевания, в которой учтены наблюдаемые дефицитные белки и гены, которые, возможно, за это ответственны. Изучения белков мембраны Эр. проведенные у больных в различных семьях с НС, позволили выделить
244
ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ
U і руин больных с наследственным іфсропнтозом [Dhermy D., 1995; Ре-11 • • f 11 11 et al., 1997]:
1) с изолированным дефицитом t iu'K і p и ни:
2) с дефицитом анкирина а сонетний с дефицитом других белков мгмбраны;
\) с дефицитом протеина band 3;
4) с дефицитом протеина 4.2;
5) е необычнми комбинациями ш финитных белков мембраны;
»>) с отсутствием дефицита белков момбраны.
По данным D.Dhermy (1995), (I Pelisscro и соавт. (1997), A.Zanella н шит. (1997), первичный изолиро-інініи.ій к'фицит спектрина в мембране )р встречается у 11,8—45,5% больных і ПС Содержание спектрина в Эр снижено и составляет 17—40% от нормы при нормальном или повышенном содержании анкирина. В пой группе у 40% больных — доми-нннтный тип наследования, у 40% — рецессивный и у остальных характер н и і іеловаиия не установлен.
У больных с доминантным типом и не ледова и ия заболевание характернее і см доброкачественным течением.
I « ном, ответственным за эту форму Аонеіни, по-видимому, является ген |1 спектрина (SPTB). Описаны немно-
I очислснные мутации гена 3-цепи спектрина. Рецессивная форма НС протекает тяжело; этот типа заболевания, по-видимому, обусловлен мушиной гена а-снсктрина (SPTA1)
* IMcMullin М., 1999].
Тяжесть гемолитического процес -і и коррелирует со степенью дефицита спектрина в мембране Эр [Agrc P. et пі , 1989; Wanderscc N. et al., 1998]. H большинстве семей с частичным дефицитом спектрина в мембране Эр (10 30%) недостаток этого белка мнлястся вторичным и коррелирует с дефицитом анкирина. Среди этой труппы больных доминантный тип наследования НС отмечен у 66%, рецессивный у 22%. а у остальных
