Анемии - Алексеева Н.А.
ISBN 5-8232-0243-1
Скачать (прямая ссылка):
i t номомы \ клетках >мбрпона, клетках ¦нлотелня сосудов (Agnastou A et al., |99(), llehcrlein С. et al., 1992]. Из иг ірн гроію этических тканей (печень, ІПЛОМНОЙ мо и , легкие, скелетные мі.инны, планета) только клетки пнлнгн і ы содержа і ЭпоР, и благодаря им Эпо о і матери может быть liopmiccoil II Нолу
1'рочи ЭпоР выделены два вида: ni.it околффинммс и низкоаффиннме. Высокоаффинныс рецепторы играют лажную ролі, в процессе диффсрсн-цилции фитроидных клеток-предше-іітіеиииіі. го г да как низкоаффинные рецепторы могуі быть вовлечены только в процесс преобразования иефитроидных промотеров роста. ЭпоР плаценты относятся к низкоаффинному тину, и их роль сводится в основном к трансплацентарному іранспоргу Эпо. В других клетках, относящихся к эритроидному ростку, которые могут дифференцироваться
в отсутствии Эно или же нс реагируют на Эпо, или же могуі пролиферировать, но не дифференцироваться под действием Эпо — в них обнаруживаются только низкоаффинные рецепторы. Не отмечено структурных различий между низко-и высокоаффинными рецепторами, хотя между ними имеются функциональные различия. По мнению S.Sawyer и соавт. (1990), ннзкоаффинпые ЭпоР вовлечены в процесс пролиферации эритроидных клеток in vitro и грансплацентарный транспорт Эпо, тогда как высокоаффинные ЭпоР участвуют в процессе дифференциации КОЕ-Э человека.
Экстра цел л юл яр ны й участок ЭпоР прикрепляется к карбоксильному участку Эпо. Вслед за взаимодействием Эпо со специфическим рецептором происходит быстрая нейтрализация Эпо, активация сигнальных путей с последующей передачей сигналов от рецептора в ядро клетки, увеличение интенсивности синтеза РНК и свободного кальция внутри клетки, фосфориляция цитозольных белков [Mason J. et al., 1998]. По мнению S.Grabcr и соавт. (1989), цАМФ может увеличивать чувствительность некоторых эритроидных клеток-предшественниц к Эпо.
На разных этапах дифференци-ровки эритроидных клеток-предшественниц в эритроидном направлении под действием Эпо происходит включение и выключение различных генов, влияющих на многие функции клеток. Из 268 известных генов в этих клетках 51 из них играет роль в процессе эритроидной дифферсн-цировки, в том числе 5 из 7 мембранных протеинов [Gubin A. et al., 1998].
Активация ЭпоР является существенным моментом для регуляции выживаемости, пролиферации и дифференциации эритроидных клеток-предшественниц. В этом процессе активации рецептора важную роль иг-
ГЕМОПОЭЗ
pm і актинпость комплекса, и » которою наиболее И11ЖПЫ М И влястси ІЛк Л Установлено, что иротеинки-мм «її (’, влияющая па активность
J-кииязы. играет существенную limn н передаче сигнала от ЭпоР ній грі. клетки [von Lindcrn М. et al., І'і'Ж) С называние Эпо с его рсцен-шром на поверхности клетки прийомні к активации, связанной с тиро-
I и 11 к к н п to й JAK2 (Januse kinase). ІІмугриклсточный участок ЭпоР со-мгрщщ X тирозиновых остатков, ко-юрые фосфор ил ируются после акти-нипии рецептора в ответ на связы-нинtic* лиганды [Klingmuller U. et al., |V9/| )ти фосфорилированныс тиро-иишиые остатки являются местом
• 11-і конки белков, вовлеченных и ак-пншпию ряда внутриклеточных сигнальных путей. К числу этих тиро-шнонмх остатков ЭпоР относятся: % I А I 5. фосфатидилинозитол-3-кина-
1.1 11*1 3-киназа), CIS, белки тирозин-фщфатазы РТР 1C и РТР ID.
Активация РІ 3-киназы является rtiM.ni.iM моментом в контроле пролиферации и жизнеспособности кле-Iок предшественниц. Эпо модулирует амивацию Р1 3-киназы, и, тем самим. она передает различные сигна-
11.1 внутрь клетки [Sui X. et al., 1998].
Гранскрипционные факторы —
I’l 1-киназа, МЛР-кииазы и STAT5 ПК нитруются пугем их связывания с остатками тирозина ЭпоР. Фосфори-тмция тирозина STAT5 сопровождает-14 гранслокацией активированного
• ЧІЛ 15 в ядро клетки [Oda A. et al.,
1998). однако эти сигнальные пуги внутри клетки могут быть активированы другими механизмами, без уча-с| ия тирозина рецептора Эпо. Так, активация РІ 3-киназы может происходи п. через IRS-2. Установлено так-/м\ что ЭпоР может связывать не кип.ко положительные регуляторные потки, но и негативные—РТР1С и CIS; последний может быть отрица-Iельпым регулятором STAT5 (Мауе-un Р.. 1997; Barber I), cl al.. 2001].
Эно активирует STАТ, которые являются активаторами транскрипции и участвуют в передаче сигнала от ЭпоР внутрь клетки. В процессе пролиферации эритроидных клеток-предшественниц, индуцированном Эпо, участвует STATla, но не ST-АТЗ. K.Kirito и соавт. (1997), изучая роль STATla и STAT3 в процессе дифференциации эритроидных кле-ток-предшественниц, вызванной Эпо, установили, что и STATla, и STAT3 ингибируют транскрипцию у-глобина и эритроидно-специфичсскую 8-ами-нолевулиновую синтетазу, и это приводит к уменьшению числа гемогло-бинизированных эритроидных клеток. Выявлено также, что STATla укорачивают период Go/Gt, т. е. и STATla. и STAT3 действуют как негативные регуляторы в процессе дифференциации эритроидных кле-гок-пред шест вен ниц, вызванного Эпо.
В передаче сигналов с рецептора внугрь клетки важную роль играет GAB-1, белок, связанный с субстратом инсулинового рецептора — IRSV2. GAB-1 тесно связан с PI 3-киназой, SHC, SHP2 и SHIP, которые содержат сигнальные элементы. Под действием Эпо происходит активация GAB-1, которая действует как адан-терпая молекула в передаче сигналов, вызывает активацию различных сигнальных молекул, в том числе PI 3-киназы [Lecoq-Lafon С. et al., 1998; Wickrema A. et al., 1998].
