Молекулярная биология гена - Уотсон Дж.
Скачать (прямая ссылка):
сом, в результате чего часто наблюдаются значительные делеции генетического материала. Поэтому было бы в высшей степени странным, если бы оно вызывало развитие рака за счет изменений в каком-то одном определенном гене. Скорее всего при этом возникает целый набор генетических изменений, каждое из которых может способствовать возникновению рака
ПРЕВРАЩЕНИЕ ХИМИЧЕСКИХ КАНЦЕРОГЕНОВ В СИЛЬНЫЕ МУТАГЕНЫ IN VIVO
Тесная связь между многими химическими канцерогенами и чутагеиимп была обнаружена совсем педавно. Если для некоторых соединений, сход ных по вызываемым ими физиологическим последствиям с ионизирующим излучением (например, ипритов), и мутагенная и канцерогенная активности были давно известны, то у многих наиболее мощных канцерогспов му-тагепных свойств долго обнаружить не удавалось. Особенно поражало отсутствие сколько-нибудь заметных мутагенных свойств у различных полициклических углеводородов типа бензпирена и бензантрацепа, являющихся сильными канцерогенами (рис. 20-2). Опи не проявляют особого сродства к ДНК; было высказано предположение, что их канцерогепность обусловлена связыванием с ключевыми белками и инактивацией этих бел-ьов За последние несколько лет накоплено огромное количество данных, свидетельствующих о том, что эти канцерогены как таковые пе являются мутагенами. Однако при проникновении в некоторые клетки они претерпевают химические превращения с образованием производных, которые обладают очень высокой мутагенной активностью, а их канцерогенная активность намного превышает активность предшественников. Например, нитраты сами по себе не вызывают генетических (пли раковых) изменений, однако в клетках они способны превращаться в очень сильные мутагены (или канцерогены) питрозачиыы (рис. 20-3).
ПроклЩ1'ро[ си
[iCHjnnpCH
Ферм chi печени (лрпчгнярокси ui.il
СС
о и
II II
-С -_____I
0( и, \i|i токсин В,
Фермент печени (лрнлгидроксилнэа)
°-ОГ
Nr ''О
О 11
II II
‘ГЭ
2,3-люкс ид
Рис. 20-2. Превращение бензпирена (прп- хах и фисташках) под влиянием ферлевтов сутстБующего в пищевых продуктах, подвер- печени в канцерогенные (мутагенные) эпок* гающихся обжариванию) и афлатоксина В| епдные производные.
(найденного с заплесневевших земляных оре-
Клщероген
\6-эпоксид
Рис. 20-3. Диаграмма, иллюстрирующая превращение) нитратов (имеются копченостях, сосисках, ветчине и т. д.) в мощные канцерогенные (мутагенные) ннтрозвмины.
2NOT
1
2 N О
Рслл к газа
Соляная кне ши I в желудке
2I1NO,
II
N,11,+ 11,0
NH,
С II—N II-(5
N11
MeiiL’iryj нндин (или любой вюричиыи амии)
l-uerii-i-l-iiinpoioryiiiiiijtiH ( И, N с
N=0
N11
Меги 1НИ1 розомочешнм
1 i I 1
Cll,-N-C I *
N11,
Значительная часть их мутагенных свойств обусловлена способностью химически модифицировать остатки гуанина, что приводит к замещениям в основаниях во время репликации ДНК, а также к разрывам поли-иуклеотидного остова, в результате чего возможны обширные генетические перестройки. В целом можно сказать, что соединения, которые способны превращаться в сильные канцерогены, по-випимому, одновременно приобретают свойства сильных мутагенов, и наоборот. Поятому вряд ли есть основания сомневаться в том, что канцерогенез (если не полностью, то по большей части) является следствием пзмепений в ДНК.
Долгое время не удавалось объяснить поразительно разнохарактерные реакции па один и тот же канцероген у отдельных особен одного и того же вида. Сейчас выяснилось, что многие различия являются отражением генетически детерминированного содержания внутри клетки ферментов, от функционирования которых зависит образование активных: форм различных канцерогенов. К наиболее мощным ферментам такого типа относятся арилгидроксилазы, нормальная функция которых в печени заключается в детоксикации ароматических углеводородов. Б то время как эти ферменты катализируют превращение большинства углеводородов
d безвредные метаболиты, при действии на молекулы, подобные бензпи-jM iiy. они, наоборот, катализируют образовапис продуктов с выраженными канцерогенными свойствами. Поэтому прием внутрь значительных количеств беизпирена ведет неминуемо к возникновению гепатомы (опухоли печени). Почему различные группы населения проявляют вариабельность в отношении уровни арилгидроксилаз, остается неизвестным, хотя этот факт пытаются объяснить различными типами питания популяций.
ИММУННЫЙ НАДЗОГ
Поскольку спонтанные мутации внутри Данного гепа могут происходить с частотой 10~6—10‘в на клеточное деление и поскольку 1 г ткани содержит 10е клеток, естественно возникает вопрос: почему опухоли не образуются значительно чаще в более крупных эукариотических организмах? Либо должен существовать какой-то путь специфического подавления мутаций, приводящих к раку, либо должны существовать какие-то механизмы специфического разрушения вновь возникших раковых клеток. Теперь мы считаем, что верно последнее. Возникающие раковые клетки и и\ йотом ство распознаются и разрушаются в реакциях клеточного иммунитета {иммунный надзор). Этот защитпый механизм основан на том, что иа поверхности опухолевых клеток, как правило, находятся антигенные детерминанты, не обнаруживаемые в нормальных клетках. Зачем нужны специфические опухолевые антигены, абсолютно пе ясно, известно лишь, что почти всегда глубокие изменения клеточной поверхпости — неотъемлемое свойство ракового фепотнпа.
