Молекулярная биология. Структура и функция белков - Степанов В.М.
ISBN 5-06-002573-Х
Скачать (прямая ссылка):
В пространственной структуре и легкой, и тяжелой цепей иммуноглобулинов четко прослеживаются домены, • отвечающие отрезкам последовательности, которые содержат примерно 110 аминокислотных остатков. Домены схЬдны по способу укладки полипептидной цепи и
могут быть отнесены к типичным /^-структурным белкам. Так, в С -
L
домене четыре антипарвллельных отрезка пептидной цепи образуют
- • 293
один ^-складчатый слой, еще три ютрезка — другой, примерно параллельный первому. Между этими слоями, в формировании которых участвует примерно 60% аминокислотных остатков, расположено гидрофобное ядро, в которое включена и дисульфидная с&язь, соединяющая эти два 0-слоя, будучи примерно перпендикулярна им.
Третичная структура других доменов аналогична, отличаясь лишь деталями. В целом же сходство их строения настолько значительно, что домены иммуноглобулинов
принято рассматривать , как
t
потомки небольшого прародительского белка, который в ходе эволюции был включен в качестве нескольких повторов в гораздо более протяженные и функционально специализированные структуры. Легкие цепи иммуноглобулина G состоят из двух таких доменов, тяжелые — из четырех (рис. 13.2).
Бели сравнивать первичные структуры полипептиднкх цепей целого ряда индивидуальных иммуноглобулинов (моноклональных антител), то оказывается, что в аминоконцевых* доменах как легких, так и Тяжелых цепей наблюдается очень высокий процент аминокислотных замен. Соответствующие фрагменты" полипептидной цепи получили название вариабельных и обозначаются V (вариабельный домен легкой
L
цепи) и V„ (вариабельный домен тяжелой цепи).
Остальные домены, в которых аминокислотные замены встречаются редко, называют константными и обозначают ? — константный рай-
L
, он легкой цепи, С 1, С 2, С 3 — константные домены тяжелой цепи,
Н Н п ,
номера которых возрастают к карбоксильному концу полипептида.
Четко выраженная доменная организация молекулы иммуноглобу-
294
L
Рис. 13.1. Строение молекулы иммуноглобулина G:
Н - тяжелая цепь, L ^ легкая цепь, и
С„ - константные области, L и L - ва-Н L п
риабельные области; 1 - гипервариабельные участки легкой цепи, 2 - гипервариабельные участки тяжелой цепи, S - шарнирная область, 4 ~ участок связывания комплемента, 5 - углевод, 6 - внутрицепьевые дисульфид-ные связи,. 7 - межц^пьевые дисульфидные связи; Fab - фрагмент, связывающий антиген, Fc - кристаллизующийся фрагмент •
лииа делает возможным самостоятельное существование, а в ряде случаев и функционирование отдельных ее частей при условии, что в них сохраняются - более или менее сложные ансамбли доменов. Так, давно известны аномальные' белки Бенс-Джонса, которые представляют собой димеры L-цепей.
Домены иммуноглобулинов, соответственно расположенные. в разных цепях, взаимодействуют между собой, как правило, за счет нековалентных связей, что приводит к промежуточным подуровням структурной организации. Например, вариабельные домены и взаимодействуют весьма
тесно, образуя единый центр связывания антигена. Такой "сдвоенный" домен (иногда называемый Fv-juody-лем) обладает определенной подвижностью как целое относительно следующего модуля — сдвоенного домена Ст ->¦ С„1. Более того, два таких сдво-
L л
енных домена (модуля)
VL + VH И
Ст + С„1 — объединяются в общую L Н
Рис. 13.2. Домены в Fab-фрагменте иммуноглобулина G
Вариабельные домены легкой (V ) и
L
тяжелой (Уд) цепей объединяются в
домен, непосредственно взаимодейст-ующий с антигеном. Константные участки (G„l и С-) этих цепей также '
образуют домен. Стрелками показаны участки цепей, протеолиз которых приводит к разделению доменов
структуру: Fab'-фрагмент (от англ.
Fragment antibody-binding — антиген-
связывающий фрагмент).
Этот фрагмент может быть отщеплен при помощи ограниченного
протеолиза от остальной части. молекулы — Fc-фрагмента (от англ.
crystallizable — кристаллизующийся), в который входят две’ С-кон-
цевые половины тяжелых цепей, образованные доменами С„2 и С„3.
п Н
Fc-фрагмент не участвует непосредственно в связывании антигена, однако ответствен за взаимодействие со специфическими рецепторами иммуноглобулинов на поверхности клеток и необходим для инициирования целого каскада реакций, направленных на элиминирование связанного антителом антигена.
Существенно, что Fab'-фрагмент не только устойчиво удерживает
295
свою пространственную структуру и может существовать, как независимая молекула, но достаточно автономен и функционально, в полной мере сохраняя способность связывать молекулу антигена. Fab '-Фрагменты в составе целой молекулы иммуноглобулина G способны двигаться как целое относительно Fc-фрагмента, что придает иммуноглобулину так называемую сегментную гибкость. Это позволяет каждому из двух центров связывания, локализованных в аминоконцевой части Fab'-фрагментов, реагировать с соседними антигенными участками в протяженной структуре, например в бактериальной стенке. Угол между осями Fab '-фрагментов в целых молекулах иммуноглобулина может существенно меняться, приближаясь даже к 180°. Гибкость обеспечивается и специфическими особенностями первичной структуры расположенного на стыке С^1 и С^2 доменов шарнирного участка, богатого
