Биохимия мембран. Рецепторы клеточных мембран. Том 4 - Кульберг А.Я.
Скачать (прямая ссылка):
примерно в пять раз. Эффект достигается уже через 2,5 мин и обратим
наполовину через 9 мин.
Существенно, что после обработки клеток трипсином инсулин уже не способен
оказать влияние на транслокацию транспортера глюкозы в клеточную
мембрану. Последнее можно объяснить отщеплением внеклеточного участка
рецептора инсулина под действием трипсина. В результате распознавание
инсулина клеткой становится уже невозможным.
С учетом имеющихся данных построена следующая схема транслокации
транспортера глюкозы под влиянием инсулина (рис. 8). Связывание инсулина
рецептором (стадия 1, 2) приводит к появлению неизвестного по смыслу
сигнала, который обеспечивает в несколько этапов (стадия 3-5)
транслокацию транспортера из цитоплазматических гранул в клеточную
мембрану. В результате перенос глюкозы в клетку усиливается (стадия 6).
Диссоциация комплекса инсулин - рецептор (стадия 7) прекращает этот
процесс, так как в этих условиях транспортеры в фор-
40
ме цитоплазматических везикул перемещаются внутрь клетки. В целом процесс
сходен с процессом рециркуляции клеточных рецепторов (см. гл.1).
Для оценки ряда еще не вполне ясных этапов транслокации транспортных
белков важно следующее. Некоторые вещества, в
Рис. 8. Транслокация транспортера глюкозы с участием инсулина и его
рецептора:
а - инсулин, б - рецептор инсулина, в - транспортер глюкозы; 1-
8 - основные этапы транслокации; / - взаимодействие инсулина со своим
рецептором, 2 - интернализация комплекса инсулин-рецептор, 3, 4 -
перемещение транспортера из цитоплазмы к поверхности клетки. 5. 6 -
встраивание транспортера в мембрану, 7 - возвращение (экстернализация)
инсулинового рецептора на клеточную поверхность, 8 - возвращение
транспортера, связавшего глюкозу, с клеточной поверхности в цитоплазму
том числе трис-буфер, усиливают процесс спонтанной (независимая от
инсулина) транслокации транспортера в клеточную мембрану. В этих же
условиях наблюдается спонтанная интернализация инсулиновых рецепторов
клетками. Однако транспорт глюкозы в описанных условиях не возрастает.
Только после добавления в среду инсулина перенос глюкозы в клетку
усиливается. Следовательно, только после взаимодействия инсулина со своим
рецептором переместившийся в мембрану клетки транспортер приобретает
способность переносить глюкозу (I. Simpson,
3-1054
41
1982). Но, как известно, взаимодействие инсулина со своим рецептором
приводит к активации тирозинкиназы - внутриклеточного домена p-цепи
рецептора. Следует также принять во внимание приведенные в этом разделе
данные, свидетельствующие о зависимости транспорта глюкозы в клетку от
наличия АТФ. В совокупности все эти факты могут означать, что перенос
глюкозы, осуществляемый транспортером, происходит лишь при условии его
фосфорилирования по остаткам тирозина с помощью активированной инсулином
тирозинкиназы инсулинового рецептора. Разумеется, высказанное
предположение нуждается в экспериментальной проверке.
Активные цен i ры клеточных рецепторов
Клеточные рецепторы избирательно взаимодействуют с самыми разнообразными
по химическому строению веществами - от органических соединений с
небольшой молекулярной массой до высокомолекулярных белков. Размеры
молекул рецепторных белков, число образующих их полипептидных цепей
варьируют (табл. 1). Вполне закономерно поэтому стремление выявить
характерные для каждого рецептора особенности структуры участка,
ответственного за распознавание лиганда. Вместе с тем анализ
функциональных свойств различных по специфичности (т. е. распознающих
различные лиганды) рецепторов выявляет определенные черты сходства между
ними. Как было показано в гл. 2, при взаимодействии рецепторов со своими
лигандами происходит их активация, выражающаяся либо в усилении
ферментативной активности рецепторов, либо в изменении их сродства к
внутриклеточным белкам или ДНК. Этот процесс связан с глубокой
конформационнон перестройкой рецепторных белков, распространяющейся на
участки, находящиеся на большом удалении от центров связывания лигандов
(активные центры рецепторов). Последнее дает основание считать, что
внеклеточные участки различных по специфичности рецепторов, в пределах
которых находятся активные центры последних, должны использовать сходные
принципы структурной организации, обеспечивающие при связывании любого по
строению лиганда изменение конформации внутриклеточных участков молекул
рецепторов.
При рассмотрении поставленной проблемы важное значение приобретает
"эталон сравнения" - белок (семейство белков), с которым можно было бы
сравнивать различные рецепторные белки по их структурно-функциональным
свойствам. В качестве "эталонных белков" обоснованно использовать
иммуноглобулины. Иммуноглобулины в качестве антител способны распознавать
на специфической основе разнообразные лиганды (антигены, гаптены);
участки молекул антител, отвечающие за организацию их активных центров,
имеют высокую степень сходства принципов структурной организации. Вместе
