Биохимия мембран. Рецепторы клеточных мембран. Том 4 - Кульберг А.Я.
Скачать (прямая ссылка):
способствовать локальной дестабилизации мембраны, впячиванию этого
участка внутрь клетки и тем самым поглощению ассоциированного с Fc-
репептором комплекса антиген - антитело.
Другим примером функционально-активного комплекса между клеточным
рецептором и мембранными белками служит комплекс Рг-адренергического
рецептора, белка Ns, связывающего гуанозинтрифосфат (ГТФ) и
аденилатцнклазу. Изучение поведения системы указанных белков в мембране
показало, что взаимодействие с белком Ns приводит к увеличению сродства
рецептора к аналогам катехоламина. В свою очередь взаимодействие белка Ns
с ГТФ сопровождается потерей сродства этого белка к рецептору иГкак
следствие этого, к уменьшению сродства последнего к своему лиганду. Под
действием аденилатциклазы происходит расщепление ГТФ до ГДФ, что приводит
к возвращению белка Ns к конформации, способствующей его взаимо-действню
с рецепторо i (D. Lassel. Z. Selinger. 1976: T. Pfeufler. 1979; В. А.
Ткачук, 1983). Таким образом, сложный комплекс, включающий рг-
адренергический рецептор, способен претерпевать ряд конформационных
превращений, обратимо влияющих па лнгандсвязывающне свойства рецептора и
функциональную активность ассоциированных с ним белков. В самом деле,
участие белка Ns в расщеплении ГТФ зависит от структуры лиганда,
связываемого рецептором. Так, при связывании им {З-адренер-гического
агониста-изопротеренола - активность белка Ns возрастает в 2-5 раз.
Напротив, связывание рецептором другого агониста - алпреиолола
сопровождается подавлением фер-
2-1054
33
ментативной активности белка Ns. Эти результаты свидетельствуют о
различиях в конформациоиных превращениях рецептора в зависимости от
строения связываемого им лиганда.
2.2. Взаимодействие рецепторов с белками клеточного ядра и ДНК
Реализация эффекторных функций рецепторов в случае отсутствия у них
собственной ферментативной активности может быть достигнута благодаря их
избирательному сродству к структурам клеточного ядра.
Взаимодействие с ядерными белками. Характерным свойством клеточных
рецепторов стероидных гормонов является их способность связываться с
определенными белками ядерного матрикса. Последний играет, вероятно,
важную роль в процессах транскрипции, поскольку с ядерным матриксом
связаны именно те гены,_которые транскриппионно активны (В. Nelkin et
al., 1980; S. I. Robinson et al., 1982).
В модельных экспериментах in vitro получены важные данные о механизме
взаимодействия рецепторов андрогенов г ядерным матриксом. В опытах
использовали частично очищенные препараты рецепторов, которые выделяли
или из клеточных мембран, или непосредственно из ядер (D. S. Colvald, Е.
М. Wilson, 1984). В присутствии Zn2+ и меркаптоэтаиола сродство рецептора
дигидротестостерона к матриксу очень велико (/Са= 1013 М-1). Более 50% от
общего количества молекул рецептора, связанных с ядрами клеток опухоли
простаты крыс, удается элюировать в присутствии ЭДТА или пиродоксаль-5'-
фосфата. Эти данные свидетельствуют в пользу того, что связывание
рецептора ядер-иым матриксом осуществляется с образованием хелатного
комплекса при участии ионов Zn. Другие двухвалентные катионы либо вовсе
неэффективны, либо значительно менее активны, чем Zn2+.
Эти данные хорошо согласуются с наблюдениями, согласно которым ионы Zn
играют важную роль в половом созревании самцов. В норме у последних
происходит накопление ионов Zn в яичках и простате, где концентрация Zn2+
достигает высокого уровня. В случае дефицита цинка в диете наблюдается
дегенерация яичек и снижение продукции сперматозоидов. У крыс с
генетическим дефектом в продукции андрогенных рецепторов (синдром
тестикулярной феминизации) наряду с отсутствием чувствительности к
андрогенам снижен уровень Zn в яичках по сравнению с нормальными мужскими
особями того же вида.
Сравнительные исследования показали, что рецепттуш андрогенов значительно
эффективнее связываются с ядерным^атриксом клеток простаты, чем с ядерным
матриксом клеток печени. Это указывает на специфичность связывания
рецептора матриксом ядер клеток именно тех органов, функция которых
регулируется
34
андрогенами. Если принять во внимание, что рецепторы андрогенов
связываются преимущественно негистоновымн белками хроматина, богатыми
основными аминокисдотами (L. Копо, Т. Spelsberg, 1982), то можно
предсказать существование различии в продукции иегпстоновых белков
указанного типа в клетках разных органов.
Рецепторы андрогенов взаимодействуют с белками клеточного матрикса
структурами, находящимися вне лигандсвязываю-щего центра~В"'пользу этого
свидетельствует, во-первых, тот факт, что уже фиксированный на матриксе
рецептор_способен связывать меченые андрогены; во-вторых, участие особого
регуляторного белка в связывании рецепторов белками матрикса. Установлено
(D. S. Colvald, Е. Wilson, 1984), что в клетках-мишенях содержится белок,
взаимодействующий с рецепторами андрогенов. Если последние имеют
константу седиментации, равную 4,5_Sjlto константа седиментации
