Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Биология -> Кудряшов Ю.Б. -> "Радиационная биофизика (ионизирующие излучения)" -> 175

Радиационная биофизика (ионизирующие излучения) - Кудряшов Ю.Б.

Кудряшов Ю.Б. Радиационная биофизика (ионизирующие излучения) — М.: ФИЗМАТЛИТ, 2004. — 448 c.
ISBN 5-9221-0388-1
Скачать (прямая ссылка): radiacionnayabiofizika2004.djvu
Предыдущая << 1 .. 169 170 171 172 173 174 < 175 > 176 177 178 179 180 181 .. 210 >> Следующая

4. Радиационно-индуцированная нестабильность генома_______367
4.1.3. Перманентная (генетически наследуемая) нестабильность
генома
Синдромы наследуемой хромосомной нестабильности лежат в основе группы аутосомных рецессивных заболеваний человека, в которую входят атаксия-телангиэктазия, анемия Фанкони, синдромы Блюма, Вернера и Ниджмегена и атаксия-панцитопения. Для них характерны повышенная частота спонтанных мутаций (> 10~5), обусловленная передачей молекулярных дефектов в установленных локусах ДНК, специфичных для каждого из синдромов.
В системе контроля за стабильностью генома при таких заболеваниях обнаружены существенные дефекты.
При атаксии-телангиэктазии это мутация в гене ATM*), ответственном за распознавание разрывов ДНК и включение системы све-рочных точек клеточного цикла, активации репарации ДНК и апоптоза путем стабилизации белка р53, контролирующего эти процессы.
Для анемии Фанкони характерны мутации в генах FACC**), контролирующих белки, образующие при этом заболевании 5 групп комплементации. Предполагается, что в результате страдают процессы узнавания дефекта — поперечных сшивок ДНК, развития и завершения репарации. Кроме того, клетки высокочувствительны к действию активных форм кислорода, чтО свидетельствует об инактивации в них генов, участвующих в аитиоксидантной защите.
При синдроме Блюма это мутации в гене локализо-
ванном в участке 15q26.1 хромосомы 15. Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к семейству геликаз, необходимых для раскручивания нитей ДНК в репликативных вилках при репликации и для обеспечения доступа репарационного комплекса к месту повреждения ДНК. Поэтому при синдроме Блюма мутация BLM приводит к возникновению высоко рекомбиногенных разрывов ДНК, нарушению разделения гомологичных нитей ДНК во время клеточного деления с увеличением количества анеуплоидий и разрывов хромосом. Неспособность репарационного комплекса взаимодействовать с участками повреждения ДНК сопровождается увеличением протяженности областей нерепарированной ДНК, что объясняет возрастание генетической нестабильности, чувствительности к мутагенам и частоты возникновения аберраций хромосом при этой патологии.
Для всех рассмотренных заболеваний, характеризующихся генетически передающейся нестабильностью генома, типична высокая чувствительность к генотоксическим агентам и склонность к онкотрансформации.
*) Ataxia-teleangiectasia mutated — ген, мутация в котором лежит в основе заболевания атаксия-телеангиэктазия.
**) Гены Fanconi anemia complementation control — гены контроля комплементации при анемии Фанкони.
***) Bloom mutated — ген, мутация в котором лежит в основе заболевания синдром Блюма.
368
Гл. VII. Биологические эффекты малых доз излучений
4-2. Характеристика некоторых проявлений радиационно-
индуцируемой нестабильности генома
Существенные отличия от рассмотренных вариантов геномной нестабильности обнаруживаются при радиационно-индуцируемой нестабильности генома.
Мутации при радиационно-индуцируемой нестабильности генома. Как и генетически наследуемая геномная нестабильность, радиационно-индуцируемая нестабильность генома характеризуется высокой частотой мутаций, достигающей значений > 10“5.
Установлено, что после радиационного воздействия в десятках поколений клеток число их значительно превосходит спонтанный уровень. Так, частота мутаций в локусе гуанин-гипоксантин фосфори-бозил-трансферазы (hprt*)) у потомства облученных клеток после 95-100 делений была на 2 порядка выше спонтанного уровня, до-стигая 10~3. Если при непосредственном радиационном воздействии более 70% мутаций относится к делециям, то при радиационно-индуцируемой нестабильности генома они имеют характер точковых, затрагивая многие гены: hprt, резистентности к уабаину, тимидинки-назы (tk **)), опухолевого супрессора р53 и, возможно, др. При этом в мутационный процесс вовлекаются не только кодирующие участки генов, но и интронные, не экспрессируемые, а также минисателлитные области всего генома.
При радиационно-индуцируемой нестабильности генома в популяциях клеток длительно наблюдается повышенный уровень аберраций хромосом. При этом обнаруживаются множественные перестройки их структуры, и это коррелирует с пониженной клоногенной активностью клеток (повышением частоты проявлений их отсроченной репродуктивной гибели).
В силу разных причин общее число клеток с аберрациями хромосом с каждым митозом убывает. При этом клоны с хромосомной нестабильностью в следующей клеточной популяции могут восстанавливать стабильность, сохранять тот же уровень нестабильности либо становиться еще более нестабильными. В клетках, претерпевших опухолевую трансформацию, нестабильность хромосом становится устойчивым признаком.
Получены прямые доказательства существования феномена радиационно-индуцированной нестабильности генома in vivo.
Так, если мышиные клетки СЗН/10Т1/2 подвергали воздействию рентгеновского излучения in vitro, а затем выращивали потомство их in vivo (в организме сингенных мышей СЗН) в течение около 6 мес., то оказалось, что частота геномных перестроек в условиях in vivo существенно выше, чем при смене того же числа поколений при
Предыдущая << 1 .. 169 170 171 172 173 174 < 175 > 176 177 178 179 180 181 .. 210 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed