Радиационная биофизика (ионизирующие излучения) - Кудряшов Ю.Б.
ISBN 5-9221-0388-1
Скачать (прямая ссылка):
Предполагалось в самом общем виде, без детального рассмотрения конкретных молекулярных и биохимических процессов, что пусковая реакция, инициирующая радиоадаптивный ответ, представляет собой общий неспецифический защитный механизм ответа на внешние воздействия. Этот механизм обусловлен нарушением окислительновосстановительного равновесия в клетке и сопровождается синтезом защитных белков, мобилизацией антирадикальных и антиокисли-тельных систем, активацией процессов репарации повреждений ДНК и т.д.
В 2002 г. И. А. Боднарчук, суммировав данные литературы, выдвинул гипотезу о механизме индукции адаптивного ответа клеток при облучении в малых дозах. Автор проследил весь путь индукции радиорезистентности от возникновения повреждений ВМ до активации репарации ДНК и клеточной селекции. Кратко детали этой гипотезы состоят в следу ющем.
Известно, что для реализации адаптивного ответа необходим кислород, т. к. облучение клеток млекопитающих в дозе Г)\ в условиях гипоксии эффекта защиты от повторной дозы Дг не проявляет. Показано также, что ППОЛ и Н2О2 вызывают изменение микровязкости БМ, снижая их текучесть, а в малых концентрациях стимулируют деление клеток и оказывают защитный эффект на клетки при повторном облучении их в дозе Автор рассматриваемой гипотезы привел данные о ведущей роли БМ в инициации адаптивного ответа и схему «каскада событий, запускаемого при облучении клеток млекопитающих в малой дозе, приводящего к индукции реакции адаптивного ответа», фрагменты которой представлены в табл. VII.7, рис. VII.7 и VII.8.
350
Гл. VII. Биологические эффекты малых доз излучений
Таблица VII.7. Пусковой механизм ответа клеток млекопитающих на облучение их в малой, адаптирующей дозе D\ (начало схемы)
Облучение в малой дозе D\
Ф
активация перекисного окисления липидов плазматической мембраны
Ф
увеличение микровязкости липидного матрикса
Ф
димеризация субъединиц рецепторов фактора роста
Ф
активация рецепторов
Ф
прикрепление лигандов к рецепторам и активация регуляторных белков
Ф Ф Ф
Из табл. VII.7, где изображена начальная часть предложенной схемы, следует, что при облучении клетки в малой, адаптирующей дозе D\ происходит первичное оксидативное повреждение плазматической мембраны за счет активных форм кислорода, инициации образования и накопления ППОЛ.
В результате накопления повреждений и отсутствия репарации БМ возрастает микровязкость липидов мембраны и происходит модификация рецепторов на поверхности клеток. Модификация заключается в димеризации гомологичных субъединиц рецептора — такой же, какая обычно сопровождает активацию рецепторов соответствующим лигандом, различными физическими и химическими воздействиями.
По мнению И. А. Боднарчука, ключом к пониманию природы адаптивного ответа может послужить аналогия происходящих процессов с наблюдаемыми при стимуляции пролиферативной активности клеток под действием фактора роста. Поэтому к пусковым механизмам адаптивного ответа относится активация рецепторов факторов роста, вызывающих включение последующих процессов, в которых участвуют компоненты передачи митогенного сигнала.
Передача митогенного сигнала начинается с прикрепления ми-тогенов к активированным рецепторам и проявляется последующей каскадной активацией различных белков.
Сразу после активации рецептора в клетке возрастает активность фосфолипазы С (ФЛ С), фосфатидилинозитол-3-киназы (ФИ-З-К), Ras. Продукты реакций, катализируемых этими ферментами, возникающие уже через несколько секунд после активации рецептора, — фосфатидилинозитолтрифосфат и диацилглицерин активируют про-теинкиназу С (ПК С). Белок Ras, связываясь с рецептором, вызывает активацию последовательности протеинкиназ, включая митоген-акти-вируемую протеинкиназу (МАПК) и c-Jun-N-концевую киназу (JNK).
3. Механизмы действия ионизирующих излучений в малых дозах 351
Цитоплазматические протеинкиназы ПК С, МАПК и JNK
служат основными посредниками, участвующими в передаче сигнала от активированных рецепторов к активаторам транскрипции.
Активаторы транскрипции с-Jun/AP-l и белок р53 относят к ключевым факторам реализации радиоадаптивного ответа, так как они непосредственно или посредством активации генов-мишеней принимают участие в инициации процессов апоптоза и эксцизионной репарации ДНК.
Активация генов-мишеней транскрипционного фактора с-Jun/AP-l приводит к образованию комплекса c-Jun/AP-1 с белком c-Fos, который предварительно модифицируется ПК С (рис. VII.7).
Мишенями транскрипционного фактора с-Jun/AP-l являются гены, участвующие в клеточной пролиферации, дифференцировке, злокачественной трансформации и апоптозе.
Сайт связывания транскрипционного фактора с-Jun/AP-l присутствует в гене, кодирующем МТ. МТ (металлотионин) — фермент, участвующий в перехвате свободных радикалов. Предполагается, что индукция синтеза МТ — один из механизмов обеспечения радиоадаптивного ответа.
