Радиационная биофизика (ионизирующие излучения) - Кудряшов Ю.Б.
ISBN 5-9221-0388-1
Скачать (прямая ссылка):
Недавно появились новые данные о еще одной возможности инициирования генетической программы апоптоза. Открытие в последние годы способности ОРТ непосредственно вступать в реакцию с ДНК и образовывать МДА-, этено-, пропано- и другие оксиадцукты ([ОРТ ДНК]), обладающие генотоксическим (мутагенным) и цитотоксическим (инициирующим апоптоз) действием, позволяет предположить важную роль аддуктов ОРТ с ДНК в запуске и реализации наследуемой программы радиационного апоптоза. Однако это предположение требует экспериментальных подтверждений.
Большое разнообразие и многостадийность проведения сигналов, вынуждающих неблагополучные клетки гибнуть, становится понятной в связи с важностью самой проблемы равновесного состояния живой системы. Все неблагополучие клетки может происходить подчас от неспособности ее защитных ресурсов справиться с избытком ОРТ. Поэтому информация о степени собственного неблагополучия, принятие и выполнение решения о самоубийстве — задача очень сложная и ответственная, и она решается в клетке в рамках строгой последовательности событий проявления уже упоминавшейся предсуществующей программы апоптоза [192]. Хотя многие детали ее остаются .пока еще не выясненными, в целом эта последовательность проиллюстрирована на представленной выше схеме (рис. VI. 16).
Возникновение апоптоза под влиянием сигналов повреждения не является фатальным. В зависимости от интенсивности того или иного альтернативного процесса регуляции (действующего по принципу: «усилить сигнал» данного повреждения или «ослабить его» имеющимися защитными ресурсами) решается вопрос о продолжении или
*) AIF — apoptosis-inducing factor — активирует нуклеазу ядерной ДНК.
**) Smac — second mitochondrial apoptosis-inducing factor.
***) Фермент, неактивный предшественник каспазы.
7. Механизмы гибели и процессы восстановления клеток
287
приостановке развития апоптоза. Апопготическим сигналам противодействуют целые семейства белков с антиапоптотическими функциями, в частности, образуемое белком bcl-2. Недавно идентифицирован еще и белок BAR (bifunctional apoptosis regulator), способный подавлять передачу апоптотических сигналов как по внешнему, так и по внутреннему путям.
Итак, апоптоз завершается потерей целостности, фрагментацией клетки. Хроматин — главный ядерный компонент, состоящий из ДНК и белков, уплотняется, а ядро и клетка распадаются на апоптозные тельца — везикулы (рис. VIЛ4, 5). Однако в некоторых программах апоптоз возможен и без фрагментации ДНК. Появляющиеся везикулы уничтожаются макрофагами.
Морфологическая и биохимическая картина апоптоза, имеющая общие черты сходства для самых разных клеток эукариот, имеет также и важное биологическое значение для жизнедеятельности организма. Это поддержание клеточного гомеостаза, реализация программы индивидуального развития, дифференцировка некоторых специализированных клеток организма, это механизм защиты организма (наряду с иммунной системой) от действия ксенобиотиков и возбудителей инфекционных заболеваний, направленного на изменение наследственных свойств и жизнеспособности клеток.
В завершение данного раздела приведем общую схему механизмов радиационной гибели клеток, любезно предоставленную нам в 2002 г. проф. В. К. Мазуриком (рис. VL17).
В результате воздействия ионизирующей радиации в тканях многократно возрастает содержание оксирадикалов (по отношению к естественному фону их метаболической продукции) — супероксидного OJ, гидроксильного ОН', N0 — субстрата для образования вещества с радикальными функциями — пероксинитрита. Оксирадикалы вызывают структурные изменения в ряде биологически важных макромолекул, имеющие характер необратимых повреждений. Часть этих повреждений реализуется в виде продукции клетками сигнальных молекул общеклеточного повреждения.
В качестве таких молекул, выделяемых во внеклеточное пространство, выступают фактор некроза опухоли (TNF) или Fas-(CD95)^H-ганд, являющиеся прямыми инициаторами апоптоза, либо митогены, необходимые для прохождения клеткой клеточного цикла, возникновение дефицита которых приводит к необратимому блокированию ее на какой-то из стадий цикла, что инициирует апоптоз.
Внутриклеточными сигналами апоптоза становятся неустранимые повреждения ДНК (в особенности двунитевые разрывы), высвобождение церамида из мембран под действием оксирадикалов (в результате активации сфингомиелиназ или активация его синтеза церамидсинта-зой), высвобождение цитохрома с из митохондрий в результате изменения мембранной проницаемости.
Однако после облучения в сверхлетальных дозах эти каскады, так же как и продукция макроэргов в окислительно-восстановительных
288 Гл. VI. Реакции клетки на действие ионизирующих излучений
Ионизирующем радиация
Ь Ь it
Многократное возрастание в тканях содержания оксирадигсалов
Ф Ф
Генерация оксирадикалами сигналов необратимого повреждения —
внутриклеточных, таких как:
