Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Биология -> Кудряшов Ю.Б. -> "Радиационная биофизика (ионизирующие излучения)" -> 132

Радиационная биофизика (ионизирующие излучения) - Кудряшов Ю.Б.

Кудряшов Ю.Б. Радиационная биофизика (ионизирующие излучения) — М.: ФИЗМАТЛИТ, 2004. — 448 c.
ISBN 5-9221-0388-1
Скачать (прямая ссылка): radiacionnayabiofizika2004.djvu
Предыдущая << 1 .. 126 127 128 129 130 131 < 132 > 133 134 135 136 137 138 .. 210 >> Следующая

282
Гл. VI. Реакции клетки на действие ионизирующих излучений
исполнительную функцию белка CED-3. У млекопитающих гомологом CED-3 является каспаза-1 — белок из семейства 11 цистеиновых протеиназ с аспартатной специфичностью. Термин каспаза (caspase) составлен из букв названия протеаз — Cysteine with Aspartate Specificity ProteASEs, ранее называвшегося семейством ICE (interleukin-I/5-converting enzyme). Кандидатом на гомологию CED-4 у млекопитающих является белок семейства Apaf-1 (apoptotic protease-activating factor-1) — активирующего фактора-1 апоптотических протеаз. Белок bcl-2 (и члены образуемого им семейства антиапоптотических белков) является аналогом белка CED-9 в качестве негативного регулятора (ингибитора) каспазы-1.
Каспазы находятся в цитоплазме клетки в неактивном состоянии. После каскада активирующих модификаций под влиянием генных продуктов они переходят в ядро и атакуют в общей сложности около двух десятков структурных и функциональных белков, включая белки проведения сигналов и цитоскелетные. При этом в каждом белке расщепляется та химическая связь, которая находится сразу за аспартатом в специфичной для каждой каспазы аспартатсодержащей последовательности аминокислот. Большинство субстратов расщепляется каспазами-3 и -7, ламин избирательно каспазой-6. Чтобы произошла характерная для апоптоза межнуклеосомная фрагментация ДНК, необходима активация апоптоз-специфической эндонуклеазы. Она происходит путем расщепления каспазой цитоплазматического ингибитора этой эндонуклеазы (ингибитора каспазо-активируемой ДНКазы, фактора фрагментации ДНК).
Только после этого ДНКаза переходит в клеточное ядро и производит деградацию геномной ДНК.
Активация каспаз осуществляется путем восприятия соответствующих сигналов, приходящих из внешней среды или из самой клетки. В результате, как уже отмечалось, возникает экспрессия определенных генов с образованием белковых продуктов с сигнальной функцией. Команды на алоптоз реализуются двумя путями — внешним и внутренним: через так называемые поверхностные рецепторы смерти в клеточной мембране (death receptors, DR) или через митохондрии внутри клетки.
Первый путь начинается с рецепторов смерти, 1 которых в настоящее время насчитывают пять: DR1 (Fas, или Apol), DR2 (TNFR1 — tumor necrosis factor receptor-1, или p55, или CD120a), DR3 (АроЗ, или WSL-1, или TRAMP, или LARD), DR4 и DR5 (Apo2, или TRAIL-R2, или TRICK 2, или KILLER). Среди них главными считаются Fas и TNFR1.
Рецептор*) клеточных мембран — это встроенная в мембраны белковая молекула, обычно состоящая из трех частей. Наружная, неклеточная ¦часть молекулы способна узнавать (подобно узнаванию замком своего
*) Рецептор — от лат. recipere — получать.
7. Механизмы гибели и процессы восстановления клеток
283
ключа) сигнальные молекулы, которые могут либо свободно плавать во внеклеточной жидкости, либо быть фиксированными на поверхности других клеток (например, лейкоцитов). При взаимодействии сигнальных молекул с наружной частью белка-рецептора происходит изменение конформации рецептора — структурные изменения расположения одних атомов относительно других в макромолекуле рецептора, причем как в наружной его части, так и в средней (погруженной в мембрану) и внутриклеточной его частях. Внутриклеточная часть рецептора передает сигналы клеточным ферментам.
Таким образом, взаимодействуя с соответствующим генным продуктом — своим специфическим лигандом, рецептор формирует последующий сигнал, активирующий каспазы. В итоге индуцируется каскад реакций апоптоза.
Митохондриальный путь активации этого процесса осуществляется каспазой-3. Для своей реализации он требует, помимо АТФ или дАТФ, участия трех белков: зрелой гемсодержащей формы цитохрома с, Apaf-1 (аналога CED3) и каспазы-9 (аналога CED4).
В норме цитохром с содержится в митохондриальном межмембран-ном пространстве. Выход его в цитоплазму происходит вследствие повреждения митохондрий, приводит к активации каспазы-3 и запуску апоптоза.
Существует и иной вариант митохондриального пути, когда в ре* зультате открытия пор проницаемости и утраты протонного и электрического градиента на внутренней митохондриальной мембране из митохондрий выходит белок, получивший название апоптоз-индуци-рующего фактора (apoptosis-inducing factor, AIF), прямо активирующий каспазу-3.
В отличие от некроза, уже незначительные нарушения окислительно-восстановительного равновесия в клетке могут послужить начальной стадией реализации многоплановой программы апоптоза. При этом к ее «запуску» в данной клетке могут быть причастны другие клетки.
На рис. VI. 16 представлена ориентировочная схема реализации апоптоза, вызванного образованием ОРТ в облученной клетке.
Сигналы о неблагополучии клетки.
Даже небольшой избыток оксирадиотоксинов может способствовать появлению на поверхности клетки первичного сигнала — послания во внеклеточную среду информации о неблагополучном состоянии клетки. Таким сигналом часто служит молекула окисленного фосфатидилсерина (ФСок), появляющаяся на внешней поверхности мембраны.
Предыдущая << 1 .. 126 127 128 129 130 131 < 132 > 133 134 135 136 137 138 .. 210 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed