Радиационная биофизика (ионизирующие излучения) - Кудряшов Ю.Б.
ISBN 5-9221-0388-1
Скачать (прямая ссылка):
Уже одно это может служить причиной последующей гибели митохондрий и клеток. Рост протонного градиента может достичь пороговых значений электрохимического потенциала (называемого
280 Гл. VI. Реакции клетки на действие ионизирующих излучений
ИОНИЗИРУЮЩИЕ
ИЗЛУЧЕНИЯ
^ ^ ^
КЛЕТКА
образование
избытка
ОРТ
Образование пор в БМ, нарушение ионной проницаемости — набухание клеток. Окислительная дезинтеграция и электрический самопробой БМ, некроз.
Рис. VI. 15. Схема модели некротической гибели облученных клеток
«потенциалом пробоя» *)), когда изменения силы тока от возрастания электрохимического потенциала мембраны уже перестают подчиняться линейной зависимости (по закону Ома). С этого момента ток самопроизвольно возрастает во времени и происходит резкий электрический пробой БМ (так называемой самопробой мембраны).
Происходящее снижение электрической прочности мембраны сопровождается глубокими повреждениями и некротической дезинтеграцией клетки до полного ее разрушения, (рис. VI.14, 3; рис. VI.15).
Описанный механизм оксидативного повреждения и самопробоя БМ электрическим полем с последующим некрозом клетки в терминальной стадии оксидативного стресса не является специфичным только для ионизирующей радиации. В основе патобиологического эффекта разных физических и химических экстремальных воздействий лежит одно и то же последствие: снижение электрической прочности мембраны, создаваемое разностью электрических потенциалов. Предполагается, что самопробой БМ электрическим полем — универсальный механизм нарушения барьерных свойств мембран в патологии и одна из главных причин смерти клеток в экстремальных неблагоприятных условиях (Ю. А. Владимиров, 2000).
7.2.2. Механизмы апоптоза
Развитие и функционирование многоклеточных организмов подразумевает равновесие между синтезом и распадом молекул, их окислением и восстановлением, пролиферацией и гибелью клеток (Д. М. Спитковский, 2002). Этот баланс может устанавливаться на различном уровне в зависимости от стадии развития организма, времени года и т.д. Поэтому апоптоз является частью природного механизма, обеспечивающего этот баланс, физиологическим процессом. Однако в том случае, когда этот процесс активируется под действием
*) Потенциал пробоя V* клеточных мембран (строма эритроцитов) по данным Ю. А. Владимирова (2000) составляет 90-100 мВ, липидного бислоя БМ — 130-170 мВ.( внутренней мембраны митохондрий — 200 мВ..
7. Механизмы гибели и процессы восстановления клеток
281
повреждающих факторов, апоптоз становится частью патологического процесса.
Индукция апоптоза характерна не только для действия ионизирующих излучений, но и для многих других патологических явлений в организме, включая канцерогенез. Как полагают, при этом происходит значительное нарушение баланса между скоростью деления и гибели клеток. В организме или культуре клеток стратегия апоптоза используется для элиминации клеток, несущих нерепарируруемые повреждения биологических мембран (например, путем супероксид-зависимого апоптоза), ДНК и, возможно, других макромолекул клетки.
С активацией процессов апоптоза связывают элиминацию апо-птоз-чувствительных субпопуляций клеток в феномене повышения радиорезистентности клеточных популяций к действию ионизирующих излучений в высоких дозах. Так, у ракообразных, облученных в широком диапазоне доз, уровень апоптотической гибели клеток в популяции резко возрастал лишь в интервале от 0 до 0,5 Гр. При этом частота обнаружения клеток, гибнущих по этому механизму, после облучения в дозах от 0,5 до 5 Гр претерпевала лишь незначительные изменения. Такая гиперчувствительность части клеток при действии излучения в малых дозах рассматривается как защитная реакция для популяции клеток в целом, поскольку по механизму апоптоза элиминируются клетки, имеющие генетические повреждения. Хотя эти повреждения не всегда легальны для клетки, однако при делении последних мутации и другие геномные аномалии могут передаваться потомкам, нарушая постоянство генома, и поэтому «нежелательны».
Следует отметить интригующее воззрение о так называемом незавершенном апоптозе, т. е. о том, что начальные стадии в ряде случаев обратимы, а образующиеся при этом клетки с дефектами в геноме могут быть родоначальниками новых клонов, в том числе трансформированных.
Генетически запрограммированный механизм апоптоза, удивительным образом сходный по большинству реакций у животных разных видов, реализуется в 3 стадии: индукции — инициирования (сигнальная), активации механизмов осуществления (контроля и исполнения) и деградации (структурных изменений).
Генетически обусловленный характер апоптоза проявляется не только в определенной последовательности его реакций, но в первую очередь в обязательности активации в клетке тех генов, которые контролируют синтез белков, необходимых для реализации апоптотической гибели. Впервые это было установлено в опытах на нематоде Caenorhabditis elegans американцем Хартвеллом с соавт., удостоенным в 2002 г. Нобелевской премии по физиологии и медицине за выдающийся вклад в изучение механизмов апоптоза. У данного червя программа включает активацию генов клеточной смерти (cell death) ced-3, ced-4 и ced-9, играющих центральную роль в механизме явления, что приводит к образованию белков CED-3 и CED-4, необходимых для реализации эффекта, а также CED-9, защищающего клетки от гибели путем ингибирования CED-4, активирующего
