Индукция ферментов в норме и патологии - Крицман М.Г.
Скачать (прямая ссылка):
введение 100 мг фенобарбитала вызывает очень сильную индукцию ферментов,
метаболизирующих лекарственные вещества. Аналогичные дозы гексобарбитала
не вызывают эффекта. Однако если это вещество в таком же количестве
ввести не однократно, а дробно, несколько раз в день, то индуцирующее
действие гексобарбитала будет такое же сильное, как действие однократной
дозы фенобарбитала (Kini, Cooper, 1962). Наибольший эффект достигается
тогда, когда указанные
8* 115
лекарственные вещества выделяются из организма медленно и аккумулируются
в организме после многократных введений (Remmer, 1962, 1967). Однако
малые терапевтические дозы этих веществ также вызывают индукцию
ферментов. Накопленный к настоящему времени экспериментальный материал по
индуцирующему ферменты действию лекарственных веществ показывает
возникновение новых биокатализаторов и появление новых функций у белков
организма под влиянием различных неметаболитов, введенных в организм.
Благодаря способности белков катализировать разрыв ковалентных связей
между составными частями указанных соединений последние могут
подвергаться в организме различным химическим превращениям - ацетили-
рованию, дезаминированию, восстановлению, окислению, М-гидроксилированию
и деалкилированию, связыванию с глюкуроновыми кислотами, аминокислотами
или сульфатами. Эти превращения введенных в организм чуждых веществ
нельзя рассматривать как защитную реакцию организма на попадание в него
неметаболитов, поскольку они могут приводить к различным как
положительным, так и отрицательным для организма явлениям. В результате
таких превращений иногда, как указано выше, образуются вещества более
токсичные, чем исходные.
Фторацетат не является токсичным веществом, однако становится таковым в
организме при его взаимодействии с щавелевоуксусной кислотой, превращаясь
в фторлимон-ную кислоту, блокирующую трикарбоновый цикл посредством
ингибирования фермента актонитазы (Peters, 1957; Brady, 1955; Marcus,
Elliot, 1956) (см. схему).
Фторацетат-"-фторацетил - SKoA + Оксалацетат
Фторцитрат (тормозит аконитазу)
При этом фторуксусная кислота с помощью КоА конденсируется с
щавелевоуксусной кислотой, образуя вместе с лимонной фторлимонную
кислоту. Аконитаза обычно активируется цистеином и двухвалентным железом;
при этом происходит образование сложного комплекса.
116
Фермент - 02С-~С
СНС02
СН2
Схема ингибирования ферментного комплекса при введении фторацетата
(Speyer, Dickman, 1956).
При окислении в организме метанола под влиянием индуцированной
алкогольдегидрогеназы (КФ I.I.I.I) образуется формальдегид, который
перерывает процесс фосфо-рилирования в сетчатке глаза и вызывает этим
слепоту (Remmer, 1959). Предположение, что этот процесс катализируется
алкогольдегидрогеназой, выдвинуто на том основании, что введение в
организм больших количеств этилового спирта тормозит окисление метанола в
формальдегид (Миркхем, 1960).
Наряду с этим токсическое лекарственное вещество может распадаться на
нормальные метаболиты тканей. Кроме того, они могут повлечь активацию или
инактивацию ферментов организма, нарушающие нормальное течение процессов
обмена.
Судьба лекарственных веществ зависит не только ог реакций, которым они
подвергаются, но и от их химических свойств и свойств продуктов их
превращения. Например, в случае активации лекарственным веществом
процесса ацетилирования сульфаниламин превращается в аце-тилированные
сульфаниламиды, которые менее токсичны, но и менее растворимы в
биологических жидкостях. Вследствие этого они обусловливают кристаллурию
и повреждение почек.
Очень своеобразные взаимоотношения в связи с индукцией ферментов,
метаболизирующих чуждые организму соединения, создаются между стрихнином
и фенобарбиталом (Williams, Smith, 1965).
Согласно данным Adamson, Fouts (1959), стрихнин метаболизируется в печени
некоторых видов животных (кролики, морские свинки, крысы, цыплята, мыши,
собаки). Для превращения в микросомах печени стрихнина
117
требуются НАДФ и кислород. Ферментная система наиболее активная у
кроликов и наименее у собак, по-видимому, поэтому стрихнин более токсичен
для собак, чем для кроликов.
Токсичность стрихнина у крыс снижается, если животных предварительно
обработать веществами, индуцирующими образование метаболизирующих
стрихнин ферментов. При введении крысам внутрибрюшинно фенобарбитала 90
мг/кг за 48 часов до введения стрихнина животные оказываются значительно
более устойчивыми к нему.
Обнаружено (Kato, Chiesara, Vassanelli, 1962), что при введении крысам
стрихнина в дозе 1,8 мг/кг смертность наступает в 76% случаев. При
предварительной обработке крыс фенобарбиталом все животные выживают. Ряд
других веществ, таких, как тиопентал, пирамидон, никотинамид, оказывает
сходное, но более слабое действие. Интересно, что в случае обработки крыс
ингибирующим ферменты печени веществом SKF 523-А токсичность стрихнина
повышается.
Conney (1965) и Axelrod (1965) считают, что превращение многих чужеродных
