Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
13.5.5. Другие компоненты, сцепленные с HLA
Необходимым условием для изучения сцепления, а также для генетического картирования признака у членов одной семьи является полиморфизм конкретной структуры или функции в пределах вида. При использовании методов классического генетического картирования мономорфные гены (не имеющие аллельных вариантов) ведут себя как «молчащие» гены. Следовательно, в пределах комплекса HLA может быть локализовано множество пока еще не выявленных генов, детерминирующих важные функции. В случае уже известных генов наиболее убедительным доводом в пользу предположения, что сцепление с комплексом HLA имеет важное значение, является факт сцепления аналогичных в функциональном отношении генов с МНС у животных отдаленных видов. Можно полагать, что достаточно длительный период независимой эволюции в силу случайных причин отделил бы соответствующие локусы от МНС, если бы не было причин для сохранения сцепления.
Система комплемента млекопитающих состоит из ряда образующих каскад компонентов, во многом сходных с компонентами каскадной системы свертывания крови. Описано по крайней мере 10 различных компонентов комплемента человека, названных в хронологической последовательности Cl, С2, СЗ, и т.д. Классическая активация системы комплемента происходит в результате связывания антигена антителами определенных классов, но комплемент может также активироваться по альтернативному пути, включающему сывороточные компоненты, известные под названием факторов пропердина. Система комплемента детально обсуждается в гл. 24.
Было показано, что в человеческой популяции некоторым компонентам комплемента человека присущ полиморфизм. Это сделало возможным проводить генетический анализ сцепления. В настоящее время установлено, что по край-
ней мере три таких компонента детерминированы генами, сцепленными с HLA. К ним относятся С2, С4 и Bf (пропердиновый фактор В). Исходя из результатов картирования, можно предположить, что гены, кодирующие эти компоненты комплемента, расположены между локусами класса I и локусами класса II. То, что гены системы комплемента были найдены в пределах МНС как у человека, так и у мыши, с большой вероятностью свидетельствует о функциональной целесообразности такого сцепления. Однако конкретные причины сцепленияТ если они и существуют, до сих пор неизвестны.
Имеются данные о том, что детерминирование некоторых антигенов групп крови, так же как и контроль их экспрессии, осуществляется генами, сцепленными с HLA. Сюда относятся системы эритроцитарных антигенов Chido, Rodgers и Bg. Создается впечатление, что существование по крайней мере таких антигенов, как Chido u Rodgers, можно объяснить адсорбцией на эритроцитах компонентов комплемента, поскольку в сыворотке эти антигены обнаруживаются в больших количествах, чем на эритроцитах. Было показано, что два разных компонента С4 (C4F и C4S — соответственно от англ. fast — быстрый и slow — медленный) детерминированы генами, сцепленными с МНС, и тесно коррелируют с антигенами групп крови Chido и Rodgers.
Среди прочих полиморфных систем, закодированных в пределах МНСГ обнаружен вариант ферментного полиморфизма — недостаточность 21-гидро-ксилазы, а также серия Т-клеточных антигенов, экспрессированных на популяциях активированных Т-клеток [92, 93]. Постулируется, что последние антигены имеют сходство с системами антигенов Qa и Т1а мыши, поскольку известен по крайней мере один случай, когда моноклональные антитела, использованные для выявления этих антигенов, преципитировали продукты, гомологичные антигенам класса I. Использование таких моноклональных антител поможет в ближайшем будущем выяснить природу этих продуктов.
13.5.6. Клиническое значение типирования HLA
13.5.6.1. Трансплантация
Клиническая трансплантация послужила первым и главным стимулом расширенного изучения системы HLA. В течение последних 15 лет клинические лаборатории, занимающиеся типированием, предоставляют огромное количество статистических данных, связанных с HLA, что дает возможность осуществить многие из иммуногенетических исследований МНС.
Нетрудно представить, как велико значение типирования HLA для стратегии клинической трансплантации между членами одной семьи (рис. 13.17). Вероятность несовместимости сибсов по множеству не-НЬА-систем очевидна. Однако при подборе сибсов, идентичных по HLA, отторжение трансплантата почки наблюдается очень редко. Если начальный посттрансплантационный период длительностью в несколько месяцев проходит успешно, то в дальнейшем отторжение наблюдается лишь у небольшого процента реципиентов. Однако при трансплантации почки от несовместимого по HLA сибса прогноз гораздо менее благоприятен; он лишь немного лучше, чем в случае, если донор и реципиент вообще не являются родственниками (трансплантация от неродственного донора). Как и при трансплантации от неродственного донора, трансплантация от сибса, несовместимого по HLA, требует более жесткой иммунодепрессии; при этом эпизоды отторжения встречаются чаще, чем в паре HLA-идентичных сибсов. Единственная логическая интерпретация этих данных заключается в
