Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
16.3.3.5. Распознавание пар антигена и рестриктирующего элемента может быть ограничено разнообразием Т-клеточных рецепторов
Теории, в которых предполагается реальное отсутствие в геноме генов Т-клеточных рецепторов со специфичностью к определенным парам, в принципе утверждают, что генетическое разнообразие ограничено и даже под воздействием соматических мутаций рецепторы к некоторым парам не образуются. Интерес представляют варианты теори^, в которых предполагается, что рецепторные структуры, распознающие эпитопы и гистотопы, кодируются независимо, но могут быть экспрессированы только вместе. Из этих теорий, вероятно, наибольшим влиянием пользовалась предложенная фон Бёмером и др. [55] концепция дефекта селекции Т-клеток определенной специфичности. Эти исследователи постулировали, что гаметные (первичных половых клеток) гены Т-клеточного рецептора кодируют исключительно структуры, способные распознавать только рестриктирующие элементы главного комплекса гистосовместимости. Далее они предположили, что каждая Т-клетка экспрессирует два «рецепторных» гена. Если оба гена кодируют рецепторы, специфичные к собственным рестриктирующим элементам, то можно ожидать, что такие клетки будут обладать высокой аффинностью к собственным продуктам области I и удаляются при запуске механизма толерантности. Таким образом, для селекции мутантов по одному из этих двух локусов должно существовать значительное давление отбора на клетки этого типа. Такие мутанты могут и дальше экспрессировать один из генов, кодирующих рецептор к рестриктирующему элементу своего гаплотипа МНС. Это позволит им сочетанно распознавать собственные гистотопы. Мутантный ген, по крайней мере в некоторых случаях, обеспечит этим клеткам способность распознавать эпитопы чужеродного антигена. Очевидно, что структура генов рецептора, специфичного к собственным рестриктирующим элементам, будет определять, какой чужеродный антиген может быть распознан, поскольку постоянно появляющиеся мутации должны, по-видимому, приводить к образованию рецепторов с относительно ограниченным разнообразием специфичности. Хотя из этой теории и следует несколько предсказаний, наиболее важное из них касается структуры Т-клеточного рецептора. В частности, эта теория предсказывает, что гены, кодирующие эпитоп-специфические элементы, происходят из гаметных генов, кодирующих элементы рецептора. Настоящий прогресс в работах по изучению рецепторов Т-лимфоцитов, по-видимому, позволит проверить эту и другие близкие теории в течение следующих нескольких лет.
16.3.3.6. Отсутствие ответа может быть связано с индукцией толерантности к паре аутологичного антигена и собственного рестриктирующего элемента
Отсутствие ответа, зависимое от гена Ir, также может быть связано с удалением Т-клеточных клонов, способных распознавать данную пару антигена и рестриктирующего элемента, вследствие индукции толерантности к некоторым собственным антигенам. Например, при развитии Т-клеточной толерантности к аутологичному инсулину, ассоциированному с собственным рестриктирующим элементом, клоны Т-клеток такой специфичности удаляются. Поскольку Т-клетки, специфичные к данной паре, могут взаимодействовать также и с другими антигенами в сочетании с тем же рестриктирующим элементом, удаление аутореактивных клонов может влиять на ответ на эти антигены. Если при индукции толерантности к аутологичным антигенам удаляются все клоны, способные распознавать конкретный чужеродный антиген в ассоциации с собственным рестриктирующим элементом, то данный индивид не будет отвечать на данный антиген вследствие МНС-рестриктированной индукции толерантности |56]. Связь иммунореактивности с гаплотипом МНС является следствием возможной перекрестной реактивности между аутологичным антигеном в ассоциации с данным собственным рестриктирующим элементом и чужеродным антигеном в ассоциации с тем же рестриктирующим элементом. Перекрестная реактивность рецепторов Т-клеток, специфичных к чужеродному антигену в сочетании с другим рестриктирующим элементом, и Т-клеток, специфичных к аутологичному антигену в сочетании с данным рестриктирующим элементом, необязательна. Таким образом, особи с другим гаплотипом МНС не должны элиминировать Т-клетки, отвечающие на этот чужеродный антиген в ассоциации с их собственными рестриктирующими элементами. Следовательно, такие животные являются отвечающими.
Представления об элиминации клонов при индукции толерантности как о причине зависимой от генов Ir ареактивности, полностью согласуются с данными о том, что в некоторых случаях Т-клетки животных R, но не Fx (R X NR) можно активировать in vitro антигеном в присутствии АПК линии NR [54, 57]. У отвечающей особи потенциально реактивные клоны не удаляются, но у животных Fx (R X NR) присутствие рестриктирующих элементов NR-T&nno-типа при индукции толерантности к аутоантигенам может приводить к элиминации клонов, специфичных к антигену в сочетании с рестриктирующими элементами Л^й-гаплотипа.
Недавно описан интересный случай, согласующийся с этой теорией [58] (табл. 16.10). Морские свинки линии 2 не отвечают на В-цепь бычьего инсулина. Морские свинки линии 13, которые генетически близки линии 2 и отличаются от нее только по области I, способны отвечать на этот антиген. После удаления аллореактивных клонов, специфичных к антигенам линии 2, Т-клетки линии 13 можно иммунизировать in vitro В-цепями бычьего инсулина, презентиро-ванными АПК линии 2. От морских свинок линии 13 были получены длительно культивируемые Т-клеточные линии, специфичные к В-цепи инсулина в ассоциации с АПК линии 2. Такие Т-клетки не только взаимодействуют с В-цепью бычьего инсулина, презентируемой на АПК линии 2, но и с инсулином морских свинок, презентированным на АПК линии 2. Это свидетельствует о том, что у морских свинок линии 13 основные клоны, способные распознавать В-цепь инсулина в сочетании с АПК линии 2, распознают также В-цепь аутологичного инсулина в сочетании с АПК линии 2. Если репертуар Т-клеточных рецепторов линии 2 подобен репертуару линии 13, что представляется вероятным, то у жи-
