Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Биология -> Бич Г. -> "Биотехнология. принципы и применение " -> 69

Биотехнология. принципы и применение - Бич Г.

Бич Г., Бест Д., Брайерли К., Кумбс Дж. Биотехнология. принципы и применение — М: Мир, 1988. — 480 c.
ISBN 5-03-000058-5
Скачать (прямая ссылка): biotehnologiyaprincipiiprimeneniya1988.djvu
Предыдущая << 1 .. 63 64 65 66 67 68 < 69 > 70 71 72 73 74 75 .. 210 >> Следующая

выращивания S. parvulus. При подавлении синтеза антибиотиков также иногда
образуются полезные вещества. Так, при подавлении процесса присоединения
хлора S. aureofa-ciens образует тетрациклин, а не хлортетрациклин. Если в
среду ферментации добавить L-метионин, то ингибируются реакции
метилирования и синтезируется 6-деметил-7-хлортетрациклин (табл. 4.2).
2. Мутанты организмов-продуцентов иногда образуют биологически
активные промежуточные продукты какого-то определенного пути биосинтеза
антибиотиков либо соединения, которые могут оказаться полезными как
предшественники при создании новых аналогов. "Блокированные" мутанты
этого типа не способны образовать нужный антибиотик, если в среде
отсутствует метаболитический предшественник, который в норме образуется
при участии фермента, действующего вслед за;
Ri R2 R3 R4 R5
SV -Н -Н -ОН СНзСО- -сн3
В -СН2СООН -Н -ОН СН3СО-сн3
Рис. 4.8. Структура рифамицина.
блокированным звеном метаболизма. Поскольку ферменты,, участвующие во
вторичном метаболизме, нередко обладают относительно низкой субстратной
специфичностью, аналоги предшественников антибиотиков могут быть
относительно легко превращены мутантом в аналоги самого антибиотика в
ходе процесса, известного как мутационный биосинтез, или мутасин-тез.
Nocardia mediterranei синтезирует около двадцати разных рифамицинов (рис.
4.8). Путем добавления барбитала ход ферментации и как следствие спектр
образуемых антибиотиков существенно меняется. Мутанты этого организма, у
которого-
158
Глава 4
подавлена способность к ацилированию, образуют предшественник рифамицина
В - рифамицин SV, который служит исходным веществом для получения многих
синтетических рифами-цинов (например, рифампицина, препарата для лечения
туберкулеза, который действует и на возбудителя проказы). .Другой мутант,
с блокированным метилированием, синтезирует 27-деметилрифамицин SV,
ценный субстрат для синтезов, который исключительно сложно получить
химическими методами.
3. Особенно успешно модификация антибиотиков микробами идет в
следующих двух процессах.
а. При ферментативном гидролизе пенициллина с образованием 6-
аминОпенициллановой кислоты (6-АП К, рис. 4.9), которая является ценным
исходным продуктом при производстве некоторых полусинтетических, важных
для медицины аналогов
-с -N
0 = С - N
Пенициллин
СООН
Пенициллин•зцилаза
HjN-|-----1
О - С - N-
снэ
сн3
соон
о н
II I
R - С - N-
I
с
о
о
н
СНз
СН3
соон
Пенициллоиновая кислот
RCOOH
Ь-Аминопенициллановая кислота
Рис. 4.9. Гидролиз пенициллина с образованием 6-АПК (ядра молекулы
пенициллина) или пенициллиновой кислоты.
пенициллина. В промышленности 6-АПК, ядро молекулы пенициллина, получают
путем гидролиза пенициллина или бензил-пенициллина при участии штаммов, с
высоким выходом образующих в ходе ферментации пенициллинацилазу; для этой
же цели используют также иммобилизованную пенициллинацилазу.
Исходя из типа пенициллина, который ацилазы предпочтительно гидролизуют,
их подразделяют на группы. Некоторые из них способны катализировать и
обратные реакции. На основе •6-АПК было получено более 40 000
полусинтетических пеницил-линов. В некоторых случаях не было
необходимости выделять •6-АПК: примером может быть превращение
бензилпенициллина в ампициллин. Гидролиз бензилпенициллина осуществляют
при участии мутанта Kluyvera citrophila, после чего в ферментер
Химия и технология
вносят мутант Pseudomonas melanogenum и метиловый эфир-DL-фенилглицина.
Условия процесса изменяют таким образом, чтобы они способствовали
образованию ампициллина (рис. 4.10). В роли катализатора выступает
ацилаза, образуемая вторым мутантным организмом, которая не способна в
этих условиях гидролизовать или синтезировать бензилпенициллин. В ходе
этого двухстадийного процесса образуется только ампициллин [D(-) -а-
аминобензилпенициллин].
nh2
сн-соон
Рис. 4.10. Синтез ампициллина.
б. В клинике широко применяются аминогликозидные антибиотики
(стрептомицин, неомицин, канамицин, гентамицин). Бактерии, способные их
инактивировать, были выделены нетолько от больных, но и как
самостоятельные, образующие антибиотики штаммы. Их ферментативная
активность может быть-частью механизма детоксикации, при помощи которого
организмы-продуценты защищают себя от неблагоприятного воздействия
образуемых ими же веществ. К числу модификаций, происходящих при
инактивации антибиотиков, относятся N-ацетилирование, О-фосфорилирование,
О-аденилирование и О-нуклеотидилирование. Установление механизма
модификации позволило планировать и осуществлять химический синтез новых
аналогов, устойчивых к такой инактивации.
Инактивация антибиотиков по другому механизму, включая1 гидролиз,
гидроксилирование, эпоксидирование, сульфоокисле-ние, фосфорилирование
или восстановление, обычно приводит
160
Глава 4
к образованию или полностью, или частично неактивных производных. Их
изучение позволит синтезировать новые аналоги, ¦выявить те участки
Предыдущая << 1 .. 63 64 65 66 67 68 < 69 > 70 71 72 73 74 75 .. 210 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed