Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Биология -> Бич Г. -> "Биотехнология. принципы и применение " -> 141

Биотехнология. принципы и применение - Бич Г.

Бич Г., Бест Д., Брайерли К., Кумбс Дж. Биотехнология. принципы и применение — М: Мир, 1988. — 480 c.
ISBN 5-03-000058-5
Скачать (прямая ссылка): biotehnologiyaprincipiiprimeneniya1988.djvu
Предыдущая << 1 .. 135 136 137 138 139 140 < 141 > 142 143 144 145 146 147 .. 210 >> Следующая

ДНК и испытанным на людях, а также первым (или одним из первых)
препаратом такого рода, нашедшим применение в клинике.
326
Глава 8
8.2. Немодифицированные и мутантные клетки
и синтезируемые ими соединения (см. также гл. 7)
8.2.1. Антибиотики
Можно считать, что клиническая биотехнология зародилась с началом
промышленного производства пенициллина в 40-х гг. и его использования в
терапии. По-видимому, применение этого первого природного пенициллина
повлияло на снижение заболеваемости и смертности больше, чем какого-либо
другого препарата, но, с другой стороны, поставило ряд новых проблем,
которые удалось решить опять-таки с помощью биотехнологии. Во-первых,
успешное применение пенициллина вызвало большую потребность в этом
лекарственном препарате, и для ее удовлетворения нужно было резко
повысить выход пенициллина при его производстве. Во-вторых, первый
пенициллин -G (бензилпенициллин) - действовал главным образом на грампо-
ложительные бактерии (например, Streptococci и Staphylococci), а нужно
было получить антибиотики с более широким спектром действия и/или
активностью, поражающие и грамот-рицательные бактерии типа Е. coli и
Pseudomonas. В-третьих, поскольку антибиотики вызывали аллергические
реакции (чаще всего незначительные, вроде сыпи на коже, но иногда и
тяжелые, угрожающие жизни проявления анафилаксии), необходимо было иметь
целый набор антибактериальных средств, с тем чтобы можно было выбрать из
равноэффективных препаратов такой, который не вызывал бы у больного
аллергию. В-четвертых, пенициллин нестабилен в кислой среде желудка и его
нельзя назначать для приема внутрь. Наконец, многие бактерии приобретают
устойчивость к антибиотикам. Классический пример тому - образование
стафилококками фермента пени-циллиназы (правильнее, fi-лактамазы),
который гидролизует амидную связь в р-лактамном кольце пенициллина с
образованием фармакологически неактивной пенициллоиновой кислоты (рис.
8.1).
Увеличить выход пенициллина при его производстве удалось в основном
благодаря последовательному использованию серии мутантов исходного штамма
Penicillium chrysogenum (полученных в результате воздействия УФ- и
рентгеновского облучения, азотистого иприта и в результате спонтанного
мутагенеза), а также путем изменения условий выращивания. Были выделены
новые антибиотики, эффективные в случае грамотрицательных бактерий:
стрептомицин, синтезируемый нитчатыми бактериями (Actinomycetes) рода
Streptomycetes, и цефалоспорин, продуцируемый плесневым грибом
Cephalosporium. Хотя цефа-лоспорины и относятся к р-лактамным
антибиотикам, содержащим р-лактамное ядро, аналогичное таковому у
пенициллинов,
Медицина и биотехнология
327
nh2
Ампициллин
В
N С ^0'''' ^СН3
Клоксациллин
Г
h2n н
\ / с
/ \ /S\
НООС СН2.СН2.СН2.СО - NH -сн-сн сн2
I I I
со -N С -СН2.О.СО.СН3
\с^
I
СООН
Цефалоспорин С
Рис. 8.1. Структурные формулы природного бензилпенициллина и
сопоставление с полусинтетическими пенициллинами (ампициллином и
клоксациллином) и другим природным fi-лактамным антибиотиком -
цефалоспорином. А. Бен-зилпеиициллии; (а) - место отщепления
боковой цепи от 6-аминопеницилла-
новой кислоты, (б) -место расщепления р-лактамного кольца
пенициллиназа-
ми. Б. Боковая цепь ампициллина. В. Боковая цепь клоксациллина. Г.
Цефалоспорин С.
по своему строению они существенно отличаются от последних, что позволяет
назначать их больным, у которых пенициллин вызывает аллергию (рис. 8.1).
Путем замещения боковой цепи природной р-лактамной молекулы получено
множество полусинтетических антибиотиков с новыми свойствами: с другим
спектром действия, чувстви-
'328
Глава 8
тельностью к пенициллиназе и содержимому желудочно-кишечного тракта и т.
д. Вначале бензильную группу пенициллина G удаляли химическими методами с
образованием G-аминопени-циллановой кислоты, но если в культуральную
среду ввести бактерии, образующие амидазы, то это превращение можно
осуществить и биологическим путем. Так, ампициллин (рис. 8.1) является
лолусинтетическим производным бензилпенициллина, отличающимся от него
всего лишь наличием добавочной аминогруппы в боковой цепи. Тем не менее
он активен при перо-ральном введении и действует на широкий круг
бактерий, в том числе на некоторые грамотрицательные, вызывающие
заболевания органов дыхания (Haemophilus influenzae), пищеварения
{Schigella и Salmonella) и выделения (Е. coli, Proteus). Устойчив к
кислоте и клоксациллин (рис. 8.1), и к тому же он не разрушается (5-
лактамазами. Его часто назначают вместе с ампициллином тем больным, у
которых обнаружены стафилококки, синтезирующие пенициллиназу, или же при
"госпитальных инфекциях", когда наличие таких ферментов весьма вероятно.
8.2.2. Культуры других клеток
Другими примерами использования интактных клеток с неизмененным геномом
для производства лекарственных препаратов могут быть синтез интерферона
культивируемыми клетками лимфобластомы (процесс Wellcome Foundation, см.
Предыдущая << 1 .. 135 136 137 138 139 140 < 141 > 142 143 144 145 146 147 .. 210 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed