Внешняя среда и развивающийся организм - Баранов В.С.
Скачать (прямая ссылка):
В отличие от актиномицина и антрациклииов, оливомицин, хромомп-ции и митрамицин только в очень высоких концентрациях вызывают небольшое увеличение температуры плавления ДНК (Кисилева и др., 1973). Взаимодействие оливомнцина, хромомнцина и митрамицина с ДНК приводит к понижению ее плавучей плотности в градиентах солей цезия, но почти пе влияет на вязкость и па коэффициент седиментации ДИК. Кроме того, эти антибиотики не вызывают раскручивания витков сверх-спирали замкнутых кольцевых форм ДНК и, следовательно, в отличие от актиномицина не вызывают изменений свойств ДИК, характерных для процесса иптеркаляции. Оливомицин, хромомицин и митрамицин in vitro подавляют активность ДНК-зависимой РИК-ио.шмеразы и ДНК-зависи-мой ДНК-полимеразы. В изолированных ядрах печени и гепатомы крыс оливомицин так же эффективно ингибирует ДНК-зависпмую РНК-но-лимеразпую активность, как и прп использовании очищенной РНК-полн-мерааы. Оливомицин, хромомиппи и митрамицин не; подавляют РНК-по-лимеразную реакцию при использовании в качестве матрицы синтетических полирибонуклеотидов. Аналогично актиномиципу хромомицин не подавляет активность РПК-завнспмой PHК-полимеразы фага Q3 и РНК-зависимой ДНК-полимеразы («обратной транскриитазы») опкогеипых вирусов. Как и актнпомицин, оливомицин. хромомицин и митрамицин подавляют РНК-полнмеразиую активность за счет образовании длительно сохраняющихся блоков, препятствующих продвижению фермента вдоль ДНК-матрицьг. Действительно, оливомицин избирательно подавляет элонгацию нолинуклеотидных цепей п не оказывает заметного действия па инициацию. Кроме того, если скорость образовании комплекса хромомнцина с ДНК пе зависит от количества сахарных остатков в его молекуле, то скорость диссоциации сильно увеличивается при последовательном отщеплении сахаров. Отщепление сахарных остаткоп приво дпт к последовательному падению биологической активности и активности в системе ДТТК-уависимой PH К-полимеразы (Behr et al., 1970; Кисилева и др., '1973).
Рассмотрение механизмов действия указывает на наличие многих общих черт у оливомиципа, хромомицитта и митрамицина, с одной стороны, и актиномицина — с другой. Однако при этом обнаруживаются и некоторые существенные отличия, к том числе отсутствие измепения гидродинамических свойств и раскручивания витков сверхспирали ДИК при связывании оливомнцина, хромомнцина и митрамицина. Лти данные свидо-
тельствуют против иптеркаллцпи хромофоров антибиотиков группы оливомицина между парами оснований ДНК.
Оливомиции, хромомицин, мнтрамицин, как и актиномицин, обладают иммунодепрессивным действием (Шаповалова, 1072). Охиномицины, или хииоксалитшые антибиотики, группа близких по структуре аптибипти-ков, образуемых актиномпцетами из рода Streptomyces. Tv ним относится эхпномицин (хииомицип Л — рис. 59). антибиотик 6270 (хппомицин С) п триостипы. Эхиномиципы отличаются друг от друга по аминокислотному составу октапешгида. Эхипомицины обладают цптотоксическнм п противоопухолевым действием и подавляют рост грамположительных бактерий. Грамотрнцательные бактерии устойчивы к действию эхнномицина, однако протопласты Е. coli так же чувстиительны, как- и грамположитель-пые бактерии (Sato et al., 1967). Антибиотики очень плохо растворимы в иоде п умеренно растворимы в этаноле и метаноле. Опубликованы обзоры литературы, посвященные механизму действия эхипомицинов (Гэйл и др.. 1975; Katagiii et al., 1975).
У бактерий и в клетках млекопитающих эхиномицын избирательно подавляет синтез РНК. Эхпномицип образует комплексы с ДНК и значительно хуже снянывается с денатурироваппон ДНК и не взаимодействует с РНК и с синтетическими полнрибоиуклеотидами. взаимодействуя с ДНК-матрицей, эхпномицин эффективно подавляет ДНК-зависимую РНК-полиморазу. В PTIK-полимеразыой реакции, так же как и в случае актипомицина и антибиотиков группы оливомицииа, избирательно подав лястси стадия элонгации полииуклеотидпых цепей. Эхиномицип вызывает очень сильное увеличение вязкости ДНК и эффективно раскручивает снерх-спираль замкнутых кольцевых форм ДИК. Считают, что аптибиотик взаимодействует с ДНК за счет двойной интеркаляции обоих хиноксалпно-ных хромофоров и различные участки ДНК (Waring, Wakelin, 1974; Waring et al., 1975).
Антраи.иклин-овые антибиотики. Антибиотики этой группы характеризуются тотрагидротетраценхтшоновым хромофором (содержащим три плоских коппланарных шестичленных кольца), соединенным с одним или более сахарным остатком. К этой группе относятся рубоми-цин (сипоиимы: рубо.мицин С, дауиомиции, рубидомицин, даупорубицин), адриамицпп, карминсмицнп, ногаламицин, цинерубппы (таиромицетниы) и некоторые другие антибиотики. Среди этой многочисленной группы широкое распространепие получили только очепь близкие по структуре рубомицин, адриамицин и карминомнцпп (рис. 59), которые наряду с блеомицином являются наиболее перспективными нротпвоопухолепт.тми антибиотиками. Эти антибиотики подавляют также рост грамположитель-ных бактерий и не действуют па грамотрицательные. Устойчивость гра-мотрицательиых бактерий, по-видимому, связана с плохой проницаемостью их клеточной оболочки (Дудник, Гаузе, 1967). Гидрохлориды ру-бомпцина. адриамиципа и карминомицппа хороню растворимы в воде. Механизм дейстния рубомицпна и некоторых других антрациклпповых антибиотики и рассматривается в обзорах Ди Марко (1%9), Керстен и Керстена (Kersten, KersteD. 1974). Гэйла с соавторами (1975). Механизму действия рубомицина и адриамиципа посвящен недавно опубликованный обзор Ди Марко (Di Marco et al., 1975). Хотя рубомицин, адриа-мицип и кармииомицин значительно различаются по спектру противоопухолевого действия, их биохимические и молекулярные механизмы
