Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Биология -> Баранов В.С. -> "Внешняя среда и развивающийся организм " -> 198

Внешняя среда и развивающийся организм - Баранов В.С.

Баранов В.С., Божкова В.П., Граевский Э.Я., Гулидов М.В. Внешняя среда и развивающийся организм — М.: Наука , 1977. — 385 c.
Скачать (прямая ссылка): vneshnyayasredairazvorganizm1977.djvu
Предыдущая << 1 .. 192 193 194 195 196 197 < 198 > 199 200 201 202 203 204 .. 226 >> Следующая

Х.1. АНТИБИОТИКИ - ИНГИБИТОРЫ СИНТЕЗА НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ
Подавление синтеза нуклеиновых кислот может осуществляться на различных уровнях. Можно выделить антибиотики, тормозящие синтез предшественников, и антибиотики, нарушающие реакции полимеризации. Последнюю группу можно разделит!, в зависимости от мишени их действия
на ингибиторы, дейе-цпи. и па вигибитор с матрицами.
Х.1.1. Антибиотики,
Сюда относятся все ; тики и некоторые тс цифичностью действ цина н эхпномицин РНК. Митомидин, ( клетках синтез ДТП биромпцнп могут э<) ГНК, и избирате.и эксперимента.
Акгиномииин. Р могут образовывать только по а мине кис применение в весле цин D (дактииоми попользуется в хим и большинстве дру] воде. Водные растя при стоянии на св* ем, тормозит разпя потных, подавляет грамотрицательвые. миципу объясняете этого антибиотика ‘
Среди противоог цина исследован иа действия актнноми Сазыкип, 11108; Ри 1975).
Актиномипин о ление матричной а па объясняет пода фекты этого антиб] висимый синтез 1 ингибирует образоз концентрациях апт Для связывания а тидов в ДНК. Ан ным дезоксигуаноз ч0нне имеет втори с денатурироваиш ГНК, включая дву;
Связывание ак свойств ДНК. Ирг пература плавлет тах солей цезии.
на ингибиторы, действующие непосредственно на ферменты полимеризации, и па ингибиторы репликации и транскрипции, взаимодействующие с матрицами.
Х.1.1. Антибиотики, вяаимодействующие с ДПК -матрицей
Сюда относятся все используемые н клинике противоопухолевые антибиотики и некоторые токсичные антибиотики. Они обладают различной специфичностью действия. Так, актиномицин, антибиотики группы оливоми-цина и ухиномицины являются специфнческими ингибиторами синтеза РЫК. Митомиции, брупеомицин и блеомицин избирательно тормозят в клетках синтез Д1ТК. И, наконец, аптрациклиновые антибиотики и си-биромнции могут эффективно подавлять как синтез ДТТК, так п сиптез РНК, и избирательность их действия зависит от объекта и условий эксперимента.
Актиномицин. Различные виды актипомицетов из рода Slroploiriyces могут образовыилть около 50 актиномицинов, отличающихся друг от друга только по аминокислотному составу пептидных колец. Наиболее широкое применение в исследованиях нашел актиномицин D (рис. 5(J)- Актииоми-ции D (дактиномицип) — единственны!! из антибиотиков этой группы используется в химиотерапии. Антибиотик хорошо растворим в спиртах и большинстве других органических растворителей и плохо растворим в воде. Водные растворы актииомицнна быстро инактивируются, особенно при стоянии на свету. Актиномицин обладает цитотоксическпм действием, тормозит разиитие различных форм опухолей у лабораторных животных, подавая от рост грамположител ьных бактерии и пе действует на грамптрицателыше. Устойчивость грамотрицательных бактерии к актино-мнцину объясняется плохой проницаемостью их клеточной оболочки для этого антибиотика (ем. KersLen, lversten, 1974).
Среди противоопухолевых аптибиотиков механизм действия актиноми-цииа исследован наиболее полно. Подробную библиографию ио механизму действия актиномицнпа можно найти в обзорах (Рейх. Голдберг, 1906; Сазыкии, 1У68; Рейх и др., 1969; Kcrstcn, Ker.sten, 1974; Гэйл и др., 1975).
Актиномицин образует комплексы с ДНК in vivo и in viLro. Подавление матричной активности ДИК г. результате связыиапия актииомицн-на объясняет подавляющее большинство, если пе все биологические эффекты этого антибиотика. Актиномицин избирательно подавляет ДНК-за-висимый синтез РНК в клетках прокариотов и эукариотов, причем ингибирует образование всех фракций клеточной РНК, хотя при низких концентрациях антибиотика сильнее подавляется синтез рнбосомной РНК. Для связывания актиномпцина необходимо наличие гуаниловых нуклеотидов в ДНК. Антибиотик может также взаимодействовать со свобод ным дезокспгуапозипом. однако для образования комплексов важное значение имеет вторичная структура ДИК. Актиномицин хуже связывается с денатурированной н апвримиднновой ДНК и не взаимодействует с РНК, включая двупепочечную РНК. п с гибридами РНК—ДНК.
Связывание актииомицнна приводит к изменению физико-химических свойств ДНК. При добавлении актиномицина сильно увеличивается температур.» плавления ДГТК и понижается ее плавучая плотность в градиентах солей цезия. При взаимодействии актииомицнна с ДНК, имеющей
низкий молекулярный вес, наблюдается увеличение пязкостп н уменьшение константы седиментации ДИК. Образуя комплексы со сверхспирали-зованнымп замкнутыми кольцевыми формами ДНК. актиномицин вызывает раскручипание витков сворхспнралп. Антибиотик является классическим ингибитором ДНК-зависимой РНК-полиморазной реакции. Избирательность действия актииомиципа на сипгоз РИТ» сохраняется и в системах in vitro. Актиномицин подавляет активность ДПК-зависимой ДНК-полимеразы п значительно более высоких концентрациях, чем активность РНК-полимеразы. AicnuniocTi. ДНК-полимеразы ингибируется ири тех концентрациях, когда актипомицип вызывает заметное увеличе-ние температуры плавлении ДНК. Подавление обеих полимеразных реакций япляется результатом связывания антибиотика с ДНК-матрицей. РНК-полимеразная реакция при использовании в качестве матрицы поли (дА - дТ) *поли(дА—дТ), tic связывающей актиномицин. устойчива к антибиотику. Избирательность действия актииомиципа in vitro позполила предположить, что он может блокировать матричную функцию ДНК и РНК-полиморазной реакции в результате возникновения некоторого непосредственного стерического препятствия для считывания матрицы ферментом, тогда как влиииие па синтез ДНК может быть связано с изменением физических свойств ДИК, наступающим только при связывании больших количеств антибиотика (например, затруднение расхождения цепей ДНК при репликации). Экспериментальные данные действительно свидетельствуют о том, что. связываясь с ДНК. актиномицин создает достаточно стабильные блоки па пути передвижения фермепта РНК-полимеразы вдоль матрицы. Б РИК-полимеразной реакции актиномицин ингибирует стадию элонгации полинуклеотидных цепей, но не стадии инициации или термипацип синтеза. Мюллер и Кротерс (Muller, Crothers. 1968) показали, что имеется хорошее соответствие между способностью различных производных актиномнцпна подавлять РИК-полимеразнуго реакцию и скоростью диссоциации их комплексов с ДНК. Исследовании кинетики подавлении антибиотиком трапскрипцип in vitro подтвердили эти представления. Поскольку актипомицип пе спязыпается с РНК, в том числе и с двуспиральной РНК и с гибридами РТТТС—ДТТТ?„ можно было предположить, что он не должен подавлять РТТК-яависимыо синтезы. Действительно, актипомицип не оказывает влпяния на РТШ-зависимын синтез ДИК и на обратную транскрипцию вирусной РНК с участием L’HK-зависимой ДНК-полимеразы.
Предыдущая << 1 .. 192 193 194 195 196 197 < 198 > 199 200 201 202 203 204 .. 226 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed