Молекулярные механизмы морфогенеза - Банников Г.А.
Скачать (прямая ссылка):
Локальное увеличение или уменьшение клеточной массы,
матрикса, молекулами специализированных соединений между клетками и молекулами, составляющими цитоскелет» Ниже мы рассмотрим структуру этик молекул, их свойства и механизмы некоторых опосредуемых ими морфогенетических событий.
2*1. .Молекулы межклеточной адгезии
Молекулами межклеточной адгезии (MMA)(cell adhesion molecules ) (CAMs) называют интегральные мембранные гликопротеины, имеющие протяженный внеклеточный домен (N -концевая часть молекулы) и участвующие в межклеточной адгезии, как правило, вне специализированных контактных структур клеточной поверхности [170]. Несколько таких гликопротеинов довольно хорошо изучены. Это так называемые N-CAM [131] ; L-САМ [212], Р-кадгёрин [45ll; N -кад-герин и L-гликопротенн [612]. Приведенные названия имеют много синонимов, так как соответствующие молекулы были описаны независимыми группами авторов. Так, N-САМ идентичен антигену BSP-2 [231], L-САМ известен также под названиями увоморулин [516], Е -кадгерин [439], cell САМ 120/80 [134] и Агс-1 [ 34]. Молекулы, описанные под названием N—cal САМ [128] и А—САМ [639] оказались идентичными N-кадгерину. Особенно 'не повезло" гликопротеину L1, который именовали как NILE [29]; Ng САМ [244] , 8D9 [375] , G4 -гликопротеин [508] , антиген 69 А1 [494] и белок ASCS4 [609] . В последние годы
было описано несколько ММ А, которые, судя по их первичной структуре, не родственны N— САМ, кадгерннам и гликопротеи— ну L1. К этим ММА относятся гликопротеин F11, который экспрессирован на поверхности нейронов и представлен дуб—
О 17П » 1 ЪП к Л ИМЯ/'"'......."*г 11
R-когнин, адгезионный фактор, специфический для эмбриональных клеток сетчатки [256] с мол. массой 50 кД, а также астротактин, имеющий мол. массу 100 кД и опосредующий адгезию между нейронами и астроцитами [175]* Первичная структура этих трех последних ММ А пока неизвестна.
Особый тип ММА (CSA) обнаружен у елнзневика Dicty-
о see Ilium [447], у которого аггрегация клеток представ-
ляет собой переход из одной фазы жизненного цикла в другую. ММА Drosophila будут описаны ниже.
2.1.1, Структура молекул и специфичность
экспрессии N-CAM
2.1.1.1. N-CAM
На сегодняшний день, пожалуй, наиболее изученная молекула межклеточной адгезии. На гаплоидный набор в клетках птиц и млекопитающих содержится единственный ген, ¦
кодирующий N-CAM, который у мыши расположен на хромосоме 9 [131]. Существуют, по крайней мере, 10 полипеп-тидных форм N-CAMl.233, 503, 543] , возникающих при альтернативном сплайсинге [467]. Три главные, наиболее часто встречающиеся изоформы, представляют собой глико-протеины с мол. массами 180, 140 и 120 кД [24, 131] . Наиболее высокомолекулярная изоформа имеет 3 домена: цитоплазматический (С-коицевой), трансмембранный и внеклеточный. В N-концевой части внеклеточного домена последовательно расположено 5 так называемых иммуноглобу-лино-подобных домена. Эти домены образованы участками последовательности длиной около 100 аминокислотных остатков, каждый из которых содержит 2 цистеиновых остатка, образующих внутримолекулярные дисульфидные связи. Эти S-S связи стабилизируются взаимодействиями между другими консерватными остатками последовательности, в результате чего образуются 2/3-слоя, свернутые вокруг гидрофобного ядра. Такие домены обнаружены во многих белках (впервые в иммуноглобулинах), участвующих в адгезии или связывании [ 656]. Эти белки составляют так называемое суперсемейство иммуноглобулинов, весьма вероятно, имеющее одного общего эволюционного предка. Из известных членов этого семейства, молекула N-СЛМ, видимо, наиболее близка но структуре к этому общему предку [168].
Наиболее высокомолекулярная (180 кД) форма N-CAM (ld-полипептид) отличается от 'средней' (140 кД) изоформы (sd —полипептид) размером цитоплазматического домена. В полипептиде sd отсутствует участок цитоплазматического домена длиной в 261 аминокислотный остаток, кодируемый 18-м экзоном [131]. Третья изоформа N-CAM (120 кД)
(ssd —полипептид) вовсе не имеет ни цитоплазматического, ни трансмембранного домена. Взамен этого на С -конце ssd -полипептида имеется последовательность, кодируемая 15-м экзоном, отсутствующая в Id и sd —изоформах. Благодаря своей уникальной последовательности, ssd N-CAM способен заякориваться в мембране через фосфатидилинозитол [168] . Различия между изоформами N— САМ в строении цитоплазматического домена должны влиять на ассоциацию этих изоформ с компонентами цитоскелета или обусловливать различия в способности к фосфорилированию, так как 18-й экзон кодирует несколько сейтов фосфорилирования [403], а также область, предположительно участвующую во взаимодействии с цитоскелетом [498]. Таким образом, реакции клеток на связывание различных изоформ N-САМ с внеклеточным лигандом (N-CAM другой клетки) могут существенно различаться. Укороченная ssd изоформа N-САМможет регулируемо высвобождаться из связи с мембраной через лиганды и становиться секретируемой молекулой, накапливаясь во внеклеточном матриксе [116,
