Современная генетика. Том 2 - Айала Ф.
ISBN 5-03-000495-5
Скачать (прямая ссылка):
генома. Псевдогены были обнаружены и при изучении других семейств
эукариотических генов. У псевдогенов при сравнении с истинными
(активными) генами обнаруживаются разноо-
16. Регуляция экспрессии генов у эукариот
233
бразные небольшие изменения нуклеотидной последовательности. Многие из
этих изменений непосредственно предотвращают экспрессию за счет небольших
делеций или вставок, сбивающих рамку считывания и приводящих к обрыву
трансляции на возникающих в рамке терминаторных кодонах. Псевдогены
можно, вероятно, считать своего рода обломками, которые накапливаются в
геноме в результате разного рода эволюционных процессов.
Целый ряд человеческих генетических заболеваний связан с изменениями в
экспрессии генов а- и p-подобных глобиновых кластеров. К таким
заболеваниям относится талассемия, при которой наблюдается в той или иной
степени выраженное нарушение баланса синтеза а- и р-глобиновых цепей,
приводящее к анемии различной тяжести. Классификация талассемических
заболеваний основана на том, какие из генов оказались подвержены
изменениям в уровне экспрессии. В случае а-та-лассемии различают формы а
+ и а0 в зависимости от того, происходит или вовсе не происходит синтез
каких-либо а-глобиновых полипептидов. Аналогичным образом в случае Р-
талассемии различают формы Р+ и р°. На основании изучения множества
случаев талассемии можно утверждать, что мутации, вызывающие это
заболевание, могут влиять на экспрессию соответствующих генов на любом
уровне, начиная от стадии инициации транскрипции и до сплайсинга
трансляции мРНК и образования стабильных глобиновых цепей.
Дополнительные представления о регуляции глобиновых генов в ходе развития
организма удалось получить при изучении фенотипических проявлений делеций
определенных генов глобиновых кластеров. Такие делеции, удаляющие один
или более генов из кластера, влияют на экспрессию в ходе развития
организма оставшихся генов в i/мс-положении. Так, две формы а°-талассемии
вызываются делениями генов al и а2 или al, а2 и фЕ, (рис. 16.17).
Гомозиготы ость по каждой из форм вызывает синдром, называемый водянкой
плода, при котором совершенно не синтезируются a-глобины, и смерть
наступает при рождении или вскоре после него. При этом вплоть до самой
смерти продолжается экспрессия ^-глобинового гена, который в норме на
этих стадиях развития совершенно перестает экспрессироваться (рис.
16.16). В то же время экспрессия P-подобных глобиновых генов протекает
без всяких изменений-вовремя происходит "выключение" е-глобинового гена и
"включение" у-глобиновых генов.
Известен также ряд делеций в кластере p-подобных глобиновых генов (рис.
16.17). Некоторые из них (хотя и не все) обусловливают постоянное
присутствие и функционирование в клетке фетальных гемоглобинов (HPFH-от
англ. hereditary persistence of fetal hemoglobin), у взрослых
гомозиготных по этому признаку людей клинические симптомы анемии
отсутствуют. Фенотип HPFH наблюдается и при гетеро-зиготности, что
указывает на i/uc-действие таких делеций, предотвращающих нормальную
репрессию у-глобиновых генов у взрослого человека. Аномальная экспрессия
р-глобиновых генов сопряжена с делениями, отмеченными на рис. 16.17.
Поскольку еще одна делеция (с у_А y-Sp-талассемия - см. рис. 16.17),
удаляющая только гены 8 и р, не связана с фенотипом HPFH, можно полагать,
что для нормальной репрессии у-глобиновых генов на определенной стадии
развития необходимо наличие регуляторной последовательности,
предшествующей 8-глобиновому гену. Влияние на транскрипцию отдаленных
последова-
Экспрессия генетического материала
тельностей проявляется и в случае делеции, показанной в нижней части рис.
16.17 (у-Р-талассемия), при которой неповрежденная р-глобиновая
транскрипционная единица оказывается тем не менее неэкспрессируе-мой. Как
и в случае кластера a-подобных глобиновых генов, делеции в р-глобиновом
кластере не оказывают влияния на нормальную, связанную с развитием
регуляцию экспрессии генов другого кластера. Не вызывает сомнения, что
существуют особые гены, ответственные за согласованную регуляцию,
благодаря которой на определенных стадиях развития организма происходят
согласованные изменения в экспрессии генов обоих кластеров.
Контроль экспрессии генов, основанный на перестройках ДНК
В некоторых эукариотических организмах для изменения экспрессии тех или
иных генов используются перестройки последовательностей в хромосомных
ДНК. Такого рода хромосомные перестройки обнаружены и изучены у таких
объектов, как дрожжи S. cerevisiae, трипаносомы (возбудители сонной
болезни, переносимые мухой цеце) и В-лимфоциты животных, дифференциация
которых приводит к появлению в организме множества разнообразных
специфических иммуноглобулинов (так называемых антител). Такая широкая
филогенетическая распространенность этого феномена привела к
предположению о том, что перестройка ДНК также вовлечена в процессы
регуляции экспрессии генов в ходе развития организмов.
