Современная генетика. Том 2 - Айала Ф.
ISBN 5-03-000495-5
Скачать (прямая ссылка):
Стадия развития Тип гемоглобина а-Подобные цепи 0-Подобные цепи
Эмбриональная G1 ^2 е2
G2 0С2 е2
Р1 Уг
Фетальная F а2 Gyi
F <*2 А*
А <*2 Р2
Взрослый А а2 Р2
организм А2 а2 82
Рис. 16.16. Изменения в синтезе глобиновых полипептидов в ходе развития
человеческого организма. Наверху указаны типы клеток и соответствующих
органов, в которых про-
исходит наработка глобиновых цепей. at-По-добные глобиновые цепи-цветные
линии; 15-подобные цепи-черные линии. (По Wood W.G., (1976). Br. Med.
Bull. 32, 282.)
Г
но-
Кластер "-подобных глобиновых генов
ф$ фа1
--------------------------ко---------------ПК
"2
-ш-
"1
L
I
I
I
J-
I
т.пл. 30 5'-
20
10
at-thal 1 Thai
a-thal 1 Greek
Ф(зг
40-
Кластер 0-подобных глобиновых генов
Gy Ay ф01
О-и-------------------?-------
5
чп-
р
чгь
I I I 1 I I I L
тлл. 60
I I I I I I 1 I i I__________________________1-I_____(-1__1____l__l____I
I I 1. I___________I___I I
50
40
30
•4'HPFII iHs?.
20
10
G-
'¦thpfh
70-thal
5-15 20-30 20-30 5 - 10* 10-13*
Рис. 16.17. Организация ДНК в кластерах at-подобных и (5-подобных
глобиновых генов. Черные сегменты-экзоны; белые-интроны. Показаны также
неэкспрессируемые псевдогены (ф). Приведены данные о величине и
локализации делеций, наблюдаемых при различных вариантах талассемии (см.
в тексте). Заштрихованные сегменты по краям отражают неоднозначность в
определении кон-
цевых участков ряда делеций. Справа приведены данные о процентном
содержании HbF, наблюдаемом при гетерозиготности по соответствующим
делениям. Звездочка означает, что образующийся HbF (фетальный гемоглобин)
содержит из P-подобных цепей только цепи типа Gy. (По Maniatis Т. et al,
1980. Annu. Rev. Genet., 14, 145.)
Экспрессия генетического материала
ся дифференцированной репрессией определенных генов кластера. Если бы для
транскрипции определенных глобиновых генов требовалось наличие
специфических активаторов, то пришлось бы считать, что все они
присутствуют в культуре опухолевых клеток. В то же время в этой культуре
клеток не наблюдается экспрессии нормальных копий генов. Отсутствие
активности глобиновых генов в большинстве клеточных линий и избирательная
активность лишь некоторых генов на определенных стадиях развития
указывают на их репрессию, которая может достигаться, например, за счет
маскирования генов в неактивных компактных участках хроматиновой
структуры.
Некоторые общие особенности регуляции экспрессии эукариотических генов,
рассмотренные в предшествующих разделах, распространяются и на процессы
регуляции гемоглобиновых генов, которые зависят от стадии развития
организма. С этой точки зрения наиболее подробно изучались кластеры
куриных глобиновых генов, что связано в первую очередь с доступностью
соответствующих гемоглобин-проду-цирующих клеток на любой стадии
развития. Установлено, что каждый из кластеров располагается в
хроматиновом домене, который у гемо-глобин-продуцирующих клеток более
чувствителен к действию ДНКазы I, чем у клеток других тканей. Более того,
в хроматине гемоглобин-про-дуцирующих клеток обнаружены участки,
гиперчувствительные к ДНКазе I, расположенные перед сайтами инициации
транскрипции активно транскрибируемых глобиновых генов. В хроматине
клеток тканей иного типа аналогичные участки не обнаруживаются. В
гемоглобин-продуцирующих клетках взрослой особи инактивация эмбриональных
глобиновых генов коррелирует с исчезновением гиперчувствительных
участков, предшествующих сайтам инициации транскрипции этих генов.
Наблюдается также пониженный уровень метилирования сайтов CG внутри и
вблизи активно транскрибируемых последовательностей. Инактивация
эмбриональных генов, напротив, сопровождается повышением уровня
метилирования соответствующих сайтов. Таким образом, имеются характерные
различия в структуре хроматиновых доменов, содержащих кластеры а- и P-
подобных глобиновых генов, в клетках эмбриона и взрослого организма.
Поскольку на различных стадиях развития продукция гемоглобина
обеспечивается клетками определенного типа, можно полагать, что связанная
с развитием регуляция глобиновых генов сопровождается поэтапным
установлением в этих клетках альтернативных вариантов структуры
соответствующих областей хроматина. Безусловно, многое еще предстоит
узнать о природе регуляторных молекул, ответственных за установление
различных вариантов хроматиновой структуры, а также о том, на какие
последовательности ДНК действуют эти регуляторные молекулы.
При изучении кластеров глобиновых генов была обнаружена их еще одна
удивительная особенность. Оказалось, что в каждом кластере содержатся
последовательности, которые гибридизуются с клонированными а- и р-
глобиновыми зондами и в то же время не направляют синтеза каких-либо
полипептидов. Подобные последовательности, названные псевдогенами (фа,
фр-рис. 16.17), были обнаружены в ДНК целого ряда млекопитающих, как в
кластерах а- и p-подобных глобиновых генов, так и в других областях
