Молекулярная биология, избранные разделы - Ашмарин И.П.
Скачать (прямая ссылка):
цитозин — в урацил, а гуанин —в ксантйн.
О
Кроме азотистой кислоты, мутагенным действием обладают и ряд других, окислителей. Механизм их действия включает обычно окислительное дезаминирование и соответствующие замены оснований. Как правило, большинство изученных мутагенов-окисл^ телей характеризуется большим числом побочных эффектов, что снижает их ценность.
Гидроксиламин. Еще более избирательным по механизму действия из мутагенов группы 1а является гидроксиламин. В нейтральных и слабокислых растворах он взаимодействует главным образом с цитозином:
н
NH2 | N—ОН
h5nx/n—ОН
•^N rr^NH
+ HONH2
ю
NH3
кислая
среда
NH
Образующееся производное комплементируется с аденином и, следовательно, ведет к заменам ГЦ—»-АТ. Понятна ценность для теоретических исследований мутагена со столь определенным и специфическим механизмом действия. Однако для прикладных исследований и в экспериментах с многоклеточными организмами он, так же, как и азотистая кислота, используется относительно редко, так как уступает по мощности ряду других мутагенов. Следует также иметь в виду, что даже в случае соединений этого типа нельзя абсолютно исключить побочные воздействия на ДНК. Так, например, О-метилгидроксиламин вызывает сшивки ДНК с белком (Н. П. Киселева и сотр., 1972).
Алкилирующие соединения. Алкилирующие соединения чрезвычайно разнообразны. Многие из них обладают выраженным мутагенным действием. Именно эта группа мутагенов разрастается особенно интенсивно, представляя исследователям соединения невиданной ранее эффективности.
Для соединений этого типа характерна реакция алкилирова-ния по 7-му атому азота гуанина, в результате которой возникает процесс, который может завершиться отщеплением основания от остатка рибозы:
H.N
О алкил
1
N+
HN^
А./
- N N
1
дриб
нон
H,N
Дриб
+ Н+
дриб
Велико также значение реакций алкилирования оснований, не сопровождающихся выщеплением их из ДНК- Таково, по-види-?ому, алкилирование аденина по 1-му и 3-му атомам азота,
тимина — по 1-му атому азота и т. п. Эти процессы должны существенно искажать спаривание оснований при синтезе ДНК.
Алкилирование остатков ортофосфата имеет следствием расщепление одной из связей с остатком дезоксирибозы, т. е. разрыв цепи ДНК:
дриб дриб
А А
I I
О—Р—О-алкил 0=Р—О-алкил
I I
0 -------> ОН
1 + нон
дриб ОН
дриб
Искажения спаривания оснований и потеря «партнера» при выщеплении гуанина ведут к замене оснований при последующей репликации ДНК, но в отличие от других точковых мутаций здесь возможны не только транзиции, но также сложные замены — пиримидина на пурин и пурина на пиримидин — трансверзии. Кроме того, возникающие деформации и разрывы цепей ДНК могут в небольшой доле вызывать при редупликации включения лишних оснований или их исключения, т. е. мутации со сдвигом рамки, а также делеции и хромосомные перестройки.
Все описанные воздействия в разной степени присущи гало-идалкилам, эфирам серной и сульфоновых кислот, лактонам, эти-ленимину, диазоалканам, ипритам, альдегидам, Af-нитрозопроиз-водным мочевины и гуанидина, а также ряду других соединений. К ним относятся также высокоэффективные мутагены, как 1,2-дихлорэтан, p-хлорэтиламин, диэтилсульфат.
Н5С2—0\^ ^о Этилэтансульфонат ( S
Н5С/ О,
р-пропилактон /9^2—СН2—С=0
----О----
Этиленимин /Н2С-----СН2\ ,
\ /
)'
NH
N\ /N 1,4-Бисдиазоацетилбутан СН—СО—О—(СН2) t—О—СО—СН
w . - \n
Последний относят иногда к категории супермутагенов в силу очень высокой эффективности, более чем в десять раз превышающей, например, эффективность излучений. В то же время он характеризуется низкой токсичностью.
Для ипритов, серных и азотистых,
ci—CHs—CHj4 Cl—CHjj—CH24
/S ;n-ch3,
Cl—CH2—СН/ Cl—CHj—СН/
являющихся бифункциональными алкилирующими агентами, а также для альдегидов, из которых особенно эффективен простейший— формальдегид, характерно, помимо описанных выше реакций, образование между основаниями мостиков, ковалентно сшивающих либо разные цепи ДНК, либо основания одной цепи. Возможно также образование ковалентных сшивок ДНК — белок. Именно эта последняя группа алкилирующих агентов часто вызывает хромосомные перестройки.
