Биологические мембраны: структурная организация, функции, модификация физико-химическими агентами - Артюхов В.Г.
ISBN 5-7455-1162-1
Скачать (прямая ссылка):
* За открытие роли оксида азота как сигнальной молекулы в сердечно-сосудистой системе Р. Фурчготту, JT. Игнарро и Ф. Мыорэду в 1998 г. присуждена Нобелевская премия.
Фагоцитирующие лейкоциты (макрофаги)
NADPH-
(пентозный цикл)
NADP *
Ткани
Пероксидация сывороточных липидов
Деполимеризаций/пол^ ПОЛ биополимеров
Активация фосфолипаэы А2
oi
¦ +
Арахидоновая кислота ж'' s* Циклоокси- Липоокси-генация генация
*4
,°2* У
'1/ Простатан-
// дины.тром-(^ЧЧ^боксаны
Н202+02 О2 f
Каталаза Гидроксиле рокси- эйкотетра-дазы еновая кислота,
Лизис мембран
Рис. 28. Пути (процессы) превращения активных радикалов кислорода в тканях (Е. Е. Дубинина, 1992)
АКМ называют также прооксидантами, т.е. веществами, усиливающими разветвление цепи окисления в результате взаимодействия с гидроксипероксидами биомолекул. Постоянное образование прооксидантов в жиузых организмах находится в равновесии с их дезактивацией антиоксидантами, что лежит в основе внутриклеточного механизма регуляции метаболических процессов — редокс регуляции. Сдвиг баланса антиоксидантов и прооксидантов в тканях в сторону прооксидантов называют окислительным стрессом. Следствием окислительного (оксидатив-ного) стресса является окислительное повреждение тканей, которое сопровождает различные патологические состояния (более 60 болезней) — различные воспаления, ревматоидный артрит, гастрит, язва, колит, цистит, бронхолегочные заболевания, канцерогенез, сахарный диабет, атеросклероз, старение, нейро-дегенеративные процессы (паркинсонизм, болезнь Альцгеймера) и др. Однако до недавнего времени рассматривалась преимущественно патогенная функция АФК, реализующаяся посредством активации ПОЛ в мембранах. Исследования последних лет выявили участие АКМ в регуляции тонуса сосудов, клеточной пролиферации, синтезе простагландинов, микроби-цидном действии фагоцитов, регуляции метаболических процессов в качестве внутриклеточных мессенджеров, индукции иммунных реакций. Поэтому сейчас весьма актуальным является вопрос о соотношении положительной и отрицательной роли АФК в осуществлении и регулировании клеточного метаболизма, а также о регулировании динамического равновесия про- и антиоксидантов и о целесообразности ингибирования синтеза АФК в определенных условиях.
Патологические состояния возникают при чрезмерном накоплении АКМ и интенсификации оксидативной модификации макромолекул. В качестве факторов, индуцирующих оксидативный стресс, выделяют избыток 02 (особенно при гипербарической ок-сигенации и реперфузии), сильные воспалительные процессы с активацией нейтрофилов и макрофагов, ионизирующее и УФ-из-лучение, избыток гема, Fe2+, действие ксенобиотиков, больших доз витаминов А и D. АФК в высоких концентрациях вызывают мутации, ингибирование синтеза ДНК и деления клеток, способны активировать апоптоз. В результате оксидативной модификации белков происходят нарушение их структурного состояния и функциональных свойств, агрегация и денатурация их моле-
кул. Продукты ПОЛ проявляют мутагенный и цитотоксический эффекты. Кроме того, избыток некоторых эйкозаноидов индуцирует тромбоз и гипертонию (тромбоксаны), гиперчувствительность, участие в развитии инфаркта ^ушокарда, язвы желудка, бронхиальной астмы (лейкотриены).
3.3. ПУТИ РЕГУЛИРОВАНИЯ УРОВНЯ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНЫХ ПРОДУКТОВ И АКТИВНЫХ КИСЛОРОДНЫХ МЕТАБОЛИТОВ
Регулирование уровня активных кислородных метаболитов и свободнорадикальных продуктов ПОЛ осуществляется анти-оксидантными системами, снижающими активность радикальных окислительных процессов. В настоящее время под антиоксидантами понимают широкий класс соединений, ингибирующих окислительные процессы по одному или нескольким механизмам:
Различают превентивные антиоксиданты (пути: П — изменение структурной организации субстрата, замедляющее окисле-ние; IV - снижение концентрации 02; VI - связывание или окис-ление ионов металлов переменной валентности, индуцирующих разложение пероксидов и образование радикалов; VII — перевод пероксидов в стабильные продукты окисления: спирты, альдегиды, кетоны) и ингибиторы АКМ (пути: I — ингибирование радикальных форм АКМ, способных инициировать образование органических радикалов; III и V — прерывание окислительной цепи посредством взаимодействия с органическими радикалами). Действие ингибиторов АКМ является специфичным.
Часто антиоксиданты классифицируют в соответствии с величинами их молекулярных масс. К группе высокомолекулярных соединений — ферментов антиоксидантной защиты и белков, связывающих катализаторы свободнорадикальных процессов — ионы Fe и Си, относят соответственно супероксиддисмута-зу (СОД), церулоплазмин, пероксидазу, каталазу, глутатионзави-
п
IV
О2, нб2, Ю2 —У К —У КО2
г
I VII
м«п+ 4 ROH,
ROOH -> R=0, R-Cf д
OH, R0 t_______
*¦ Ме(п+1>+
симые ферменты и альбумин крови, трансферрин, ферритин. Группу низкомолекулярных антиоксидантов составляют а-токоферол, аскорбат, глутатион, мочевая кислота, мочевина, билирубин, некоторые аминокислоты.
