Молекулярная биология клетки - Албертс Б.
ISBN 5-03-001985-5
Скачать (прямая ссылка):
положительная селекция, с помощью которой объясняют рестрикцию МНС, и
отрицательная селекция, придающая толерантность к собственным МНС, - это
два независимых процесса. Положительная селекция происходит, видимо, на
поверхности собственных эпителиаль-
280
ных клеток тимуса, а отрицательная - вероятно, на поверхности клеток,
мигрирующих в тимус из костного мозга. Оба типа клеток экспрессируют на
своей поверхности молекулы МНС как класса 1, так и класса II.
Механизмы, ответственные за селекцию Т-клеток в тимусе, неизвестны.
Положительная селекция происходит, возможно, через посредство сигналов
для роста или выживания, которым эпителий тимуса снабжает слабо
связывающие Т-клетки В случае отрицательной селекции клетки, происходящие
из костного мозга, могут действовать как "извращенные" антиген-
представляющие клетки, которые не активируют, а убивают любую узнающую их
Т-клетку. Обладающие таким свойством клетки, названные клетками вето.
были выявлены в опытах in vitro.
Удивительная особенность развития Т-клеток в тимусе состоит в том, что
более 95% клеток погибает, не покидая тимуса. Столь большие потери
обусловлены, по-видимому, жесткой селекцией в ходе развития Т-клеток.
18.6.18. Некоторые аллельные формы молекул МНС неэффективны в
представлении специфических антигенов Т-клеткам; это зависит от генов
иммунного ответа (1г) [49]
В отличие от генов МНС класса I, впервые обнаруженных благодаря их
влиянию на отторжение трансплантатов, гены МНС класса II были открыты в
связи с их ролью в Т-клеточных иммунных ответах на специфические
растворимые антигены. Когда животных иммунизировали простым антигеном,
некоторые из них давали очень сильный Т-клеточный ответ, другие же вообще
не реагировали. Генетические исследования показали, что способность
отвечать на данный антиген контролируется одним геном-геном иммунного
ответа (1г); ответы на разные антигены часто определялись разными генами
1г. Первыми были картированы гены 1г, контролирующие ответ Т-хелперов на
антиген, они составили локусы МНС класса П. Гены 1г, контролирующие ответ
цитотоксических клеток на антиген, были позднее картированы в области тех
или иных локусов МНС класса I.
Эти наблюдения казались в высшей степени загадочными, пока не была
открыта решающая роль гликопротеинов МНС в представлении антигенов Т-
клеткам. Теперь их можно объяснить, просто предполагая, что у особей,
генетически "не отвечающих" на какой-либо простой антиген (обычно с одной
антигенной детерминантой), нет такой молекулы МНС, которая могла бы
связать антигенную детерминанту и эффективно представить ее
соответствующей Т-клетке. Это предположение получило сильную поддержку в
результате исследований in vitro, показавших, что очищенные молекулы МНС
класса II "отвечающего" животного могут связать соответствующий
антигенный пептид, а генетически "не отвечающего" - не могут. В
дальнейших исследованиях было установлено, что у молекул класса II
имеется лишь один антиген-связывающий участок (как и у молекул МНС класса
I-см. рис. 18-57), который может связывать весьма разнообразные пептиды
со средней константой сродства (Ка) около 10б л/моль (AG = - 8,5
ккал/моль, что эквивалентно энергии образования примерно восьми
водородных связей; см. разд. 3.1.1). При этом скорость связывания
невелика (примерно в 105 раз меньше, чем при типичной реакции антитело-
антиген), а будучи связанным, пептид освобождается со временем полужизни
более суток. Возможно, что лля освобождения пептида необходимо медленное
конформационное изменение молекулы МНС.
В некоторых случаях генетической неспособности к ответу на специфические
антигены действует, по-видимому, иной механизм. Определенные комбинации
собственных молекул МНС с чужеродными пепги-
281
дами могут оказаться похожими на другие молекулы МНС собственного
организма. Поскольку Т-хелперы, реагирующие с такими комбинациями, будут
элиминироваться в процессе развития Т-клеток в тимусе путем отрицательной
селекции (разд. 18.6.17), животное окажется генетически неспособным
отвечать на такие чужеродные пептиды.
18.6.19. Гипотеза совместного узнавания МНС позволяет объяснить
трансплантационные реакции и полиморфизм
МНС
Гипотеза совместного узнавания МНС объясняет, почему столь многие Т-
клетки отвечают на чужеродные молекулы МНС и тем самым вызывают
отторжение трансплантата Т-клетки могут так сильно реагировать с
чужеродными гликопротеинами МНС потому, что эти молекулы (либо сами по
себе, либо в виде комплекса с другими молекулами на поверхности
чужеродной клетки) похожи на различные комбинации собственных молекул МНС
с чужеродными пептидами. Так, например, некоторые клоны Т-клеток,
реагирующие с вирусным антигеном, ассоциированным с собственной молекулой
МНС класса I, реагируют также и с чужеродной молекулой МНС класса Г в
отсутствие вирусного антигена.
Гипотеза совместного узнавания МНС позволяет также объяснить необычайный
полиморфизм молекул МНС. В эволюционном противоборстве между микробами и
