Молекулярная биология клетки - Албертс Б.
ISBN 5-03-001985-5
Скачать (прямая ссылка):
хелперы от мутантных мышей, не имеющих С5 (но идентичных нормальным во
всем остальном). Таким образом, единственная причина, по которой
нормальные мыши не образуют антител против этого обычного сывороточного
белка, состоит в том, что у них отсутствуют или инактивированы Т-хелперы,
узнающие С5.
Тем не менее такой механизм не может работать для всех собственных
антигенов. Например, те собственные макромолекулы, которые могут
активировать В-клетки без помощи Т-клеток, по-видимому, элиминируют
узнающие их В-клетки; так же, видимо, действуют и "свои" макромолекулы,
присутствующие в высокой концентрации. Аналогичным образом должны
элиминироваться цитотоксические Т-клетки, которые могли бы реагировать
против нормальных молекул на поверхности "своих" клеток, поскольку
цитотоксические Т-лимфоциты могут в некоторой степени активироваться
антигеном без Т-хелперов (хотя с помощью Т-хелперов они отвечают гораздо
сильнее). Похоже, что Т-супрессоры играют главным образом поддерживающую
роль в естественной толерантности и привлекаются к делу только в тех
случаях, когда терпит неудач} первичный механизм клональной делеции.
18.6.17. Развивающиеся Т-клетки, которые сильно реагируют с
собственными молекулами МНС, элиминируются в тимусе [48]
Как мы видели, первые данные о том, что глико протеины МНС участвуют в
узнавании антигена Т-клетками, были получены в экспериментах, показавших,
что Т-клетки могут отвечать на антиген, ассоциированный с собственными
молекулами МНС, но не с чужеродными
279
молекулами МНС, т. е. здесь проявляется рестрикция МНС (разд. 18.6.7),
Вскоре после этого эксперименты с пересадкой тимуса показали, что Т-
клетки в процессе своего развития в тимусе, по-видимому, "обучаются
видеть" антиген в ассоциации с собственными, но не с чужеродными
молекулами МНС. Один из экспериментов состоял в следующем. Мышь линии X
облучали, чтобы убить все Т-клетки, и вводили ей свежий костный мозг как
источник новых Т-клеток. Если затем такой мыши пересадить тимус от мыши
линии Y, то в нем будут развиваться Т-клетки линии X. Оказалось, что в
большинстве случаев образующиеся зрелые Т-клетки линии X узнают
чежеродный антиген в ассоциации с гликопротеинами МНС линии Y. но не
линии X. Простейшая интерпретация этих результатов состоит в том. что
каким-то образом отбираются и пролиферируют те из развивающихся в тимусе
Т-клеток, у которых имеются рецепторы, узнающие антиген в ассоциации с
молекулами МНС, экспрессируемыми в тимусе. Из этой гипотезы следует, что
в ходе такой положительной селекции происходит отбор цитотоксических
клеток на узнавание молекул МНС класса I, а хелперных клеток - на
узнавание молекул класса II. В пользу этого говорит и тот факт, что
антитела к молекулам МНС класса II специфически блокируют развитие Т-
хелперов, а антитела к молекулам класса I-развитие цитотоксических Т-
клеток.
Такая интерпретация, однако, не вполне удовлетворительна, гак как не
объясняет, каким образом происходит селекция в. отсутствие тех чужеродных
антигенов, которые позднее будут узнаваться Т-клетками. Одна из
возможностей состоит в том, что для выживания и созревания Т-клеток им
необходимо слабо связаться с собственными молекулами МНС, и поэтому
происходит отбор Т-клеток на слабое узнавание собственных МНС,
недостаточное само по себе для активации зрелых Т-клеток; активация могла
бы происходить только в том случае, когда объединение чужеродного
антигена с собственной молекулой МНС дает структуру, с которой Т-
клеточный рецептор может связаться прочно.
Данные в пользу положительной селекции на слабое узнавание собственных
МНС в тимусе менее убедительны, чем данные об отрицательной селекции,
элиминирующей в тимусе те клетки, которые слишком сильно связываются с
собственными молекулами МНС или с собственными МНС в ассоциации с другими
собственными молекулами. Наиболее убедительные доказательства того, что
сильно реагирующие с собственными МНС Т-клетки элиминируются в тимусе,
были получены в генетических исследованиях на мышах. К одном} из таких
исследований привело случайное наблюдение: один из V-сегментов,
кодирующих в геноме вариабельную область Р-цепи Т-клеточного рецептора,
придает любой экспрессирующей его Т-клетке способность к "сильному"
узнаванию специфических молекул МНС класса II (обозначаемых Н-2Е)
независимо от D- и J-областей P-цепи и от V-области а-цепи. (Это
позволяет предположить, что V-сегменты для Т-клеточных рецепторов могли
быть отобраны в ходе эволюции на способность кодировать рецепторы,
связывающие молекулы МНС.) Не все линии мышей, однако, экспрессируют Н-
2Е. У линий, не имеющих Н-2Е, Т-клетки со специфическим V-сегментом P-
цепи выявляются как среди незрелых, так и среди зрелых лимфоцитов тимуса,
а у линий экспрессирующие Н-2Е, - только в популяции незрелых лимфоцитов.
По-видимому, Т-клетки такого типа элиминируются еще до их созревания в
тимусе.
Эксперименты с трансплантацией тимуса позволяют предполагать, что