Молекулярная биология клетки - Албертс Б.
ISBN 5-03-001985-5
Скачать (прямая ссылка):
18.6.4. Как цитотоксические Т-клетки убивают свои мишени? [35]
Цитотоксические клетки защищают нас не только от обычных вирусных
инфекций, но и от опухолей вирусного происхождения. Однако такие опухоли
составляют, вероятно, менее 20% всех злокачественных опухолей человека.
Кроме того, имеющиеся данные никак не свидетельствуют в пользу того, что
иммунные ответы защищают нас и от большинства других видов рака: в
условиях иммуносупрессии люди и экспериментальные животные более
подвержены вирусным опухолям (а также опухолям предполагаемой вирусной
природы), но этого нельзя сказать о спонтанных и химически индуцированных
опухолях. Большой интерес вызывает, однако, возможная роль
неиммунологических механизмов в защите от рака. Опухолевые клетки могли
бы уничтожаться макрофагами или естественными клетками-киллерами (NK,
natural killer cells). NK-клетки
264
представляют собой лимфоцитоподобные клетки, вероятно, такого же рода,
что и К-клетки, которые убивают эукариотические клетки, покрытые
антителами (разд. 18.2.5). Но в отличие от К-клеток NK-клетки могут также
спонтанно и относительно неспецифически убивать многие опухолевые и
инфицированные вирусами клетки в культуре в отсутствие антител. Как они в
этих случаях отличают аномальные клетки от нормальных, не известно.
Мы не знаем, каким образом цитотоксические Т-клетки и NK-клетки убивают
свои мишени. Некоторые линии NK-клеток и цитотоксических Т-клеток,
которые можно неопределенно долго поддерживать в культуре, используют для
этого механизм, вероятно, сходный с действием системы комплемента.
Связывание с мишенями ведет к высвобождению этими клетками порообразуюших
белков, называемых перфоринами, которые полимеризуются в плазматической
мембране клетки-мишени, превращаясь в трансмембранные каналы. Как
полагают, эти каналы делают мембрану проницаемой, что способствует гибели
клетки. Перфорины, которые гомологичны компоненту комплемента С9,
хранятся в секреторных пузырьках и освобождаются путем локального
экзоцитоза в месте контакта с клеткой-мишенью. В секреторных пузырьках
содержатся также сериновые эстеразы, однако играют ли они какую-либо роль
в гибели клетки-мишени, неизвестно. На электронных микрофотографиях
перфориновые каналы в мембране клеток-мишеней выглядят очень сходно с
каналами, образуемыми компонентом С9. и это подкрепляет мысль о сходстве
механизмов действия цитотоксических клеток и комплемента. Однако обычные
цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клетки могут убивать клетки-мишени и без
участия перфоринов, с помощью какого-то механизма, молекулярная основа
которого не известна Одна из возможностей состоит в том, что эти клетки
активируют в клетке-мишени некий внутренний механизм саморазрушения,
который приводит ее к "самоубийству".
Какие молекулы узнают NK-клетки на убиваемых ими мишенях, неизвестно.
Между тем выяснено, что цитотоксические Т-клетки узнают вирусные
молекулы, связанные с гликопротеинами МНС на поверхности клеток,
инфицированных вирусами. Однако лишь недавно установлена решающая роль
молекул МНС в "представлении" антигена Т-клеткам.
18.6.5. Молекулы МНС определяют отторжение трансплантата [36]
О молекулах МНС было известно задолго до того, как стала понятна их
нормальная функция. Они были первоначально определены как главные
антигены-мишени в реакциях на трансплантат. Пересадка ткани взрослого
донора особи того же вида (аллотрансплантация) или иного вида
(ксенотрансплантация) приводит обычно к ее отторжению. Эксперименты по
пересадке кожи между разными линиями мышей, проведенные в 50-х годах,
показали, что отторжение трансплантата обусловлено иммунной реакцией на
чужеродные антигены, находящиеся на поверхности его клеток. Позднее было
показано, что в этих реакциях участвуют главным образом Т-клетки и что
они направлены против генетически "чужеродных" вариантов гликопротеинов
клеточной поверхности, получивших название молекул гистосовместимости
(т.е. совместимости тканей). Из них особенно большое значение имеют
главные молекулы гистосовместимости - семейство гликопротеинов,
кодируемое генами, составляющими главный комплекс гистосовместимости
(МНС). Молекулы МНС имеются на поверхности клеток всех высших
позвоночных. Впервые они были найдены у мышей и названы антигенами Н-2
(histocompatibility-2). У человека они носят название HLA
265
(human-leucocyte-associated), так как были первоначально обнаружены на
лейкоцитах.
Три удивительных свойства молекул МНС в течение многих лет ставили
иммунологов в тупик. Во-первых, эти молекулы занимают совершенно особое
место среди антигенов-мишеней по своему значению при Т-клеточных
трансплантационных реакциях. Во-вторых, узнавать чужеродные молекулы МНС
может необычно большая доля Т-лимфоцитов: если на типичный вирусный
антиген отвечает менее 0,001% Т-клеток организма, то на одиночный
чужеродный МНС-антиген реагирует уже более 0,1% Т-клеток. В-третьих,
многие из локусов, кодирующих молекулы МНС. более полиморфны. чем какие-
