Молекулярная биология клетки. Том 4 - Албертс Б.
Скачать (прямая ссылка):
16.1.5. Факторы, влияющие на метилирование ДНК, могут
вызывать радикальные изменения в дифференцировке [6]
Известны и другие примеры глубоких изменений дифференцированного состояния. Например, если у взрослого тритона удалить хрусталик глаза, то некоторая часть клеток пигментного эпителия радужки изменяет свои свойства и превращается в хрусталик. Такого рода изменение называют передифферен-цировкой или метаплазией. Однако подобные случаи являются исключением. Обычно нормальные клетки не переходят из одного полностью дифференцированного состояния в другое, резко отличающееся от него, хотя у опухолевых клеток такие переходы иногда наблюдаются.
Поразительная устойчивость дифференцированного состояния большинства клеток не казалась бы столь загадочной, если бы такие клетки действительно утрачивали гены, не подлежащие экспрессии. Но, как уже говорилось выше, это не так: большая часть дифференцированных клеток сохраняет полный геном. Мы смогли бы лучше понять механизм, в норме препятствующий метаплазии, если бы удалось найти какое-то необычное воздействие, которое приводило бы it изменению дифференцированного состояния. Уже известно несколько таких воздействий, эффективных в отношении клеток определенного типа.
В частности, ряд проведенных недавно экспериментов с клеточными культурами показывает, что метаплазию могут вызывать вещества, препятствующие метилированию ДНК. Эти данные подкрепляют мысль о роли метилирования ДНК в поддержании стабильного (активного или репрессированного) состояния определенных генов (предполагаемый механизм обсуждается в разд. 8.5.6). Для простой проверки этой гипотезы нужно в эксперименте изменить состояние метилирования ДНК и затем искать какие-либо изменения в дифференцировке клеток. Клетки выращивают в течение одного или нескольких митотических циклов в присутствии 5-азацитидина - синтетического аналога цитидина, который включается в ДНК вместо некоторых цитиди-новых остатков. 5-азацитидин не только не способен метилироваться сам, но и действует как мощный ингибитор метилирующего фермента. Это нарушает цепочку событий, в результате которых специфическая картина метилирова-
ния ДНК каждого гена передается от одного клеточного поколения другому. Если в таких экспериментах использовать линии клеток типа фибробластов, то можно заставить их дифференцироваться в различные виды клеток, в том числе в клетки скелетной мускулатуры, которые в нормальных условиях никогда из них не образуются. Было показано, что обработка 5-азацитидином гибридных клеток, содержащих неактивную Х-хромосому из клеток женщины, иногда приводит к реактивации и экспрессии некоторых генов этой хромосомы. Эти и другие данные указывают на важную роль метилирования ДНК в поддержании дифференцированного состояния.
Заключение
В период эмбрионального развития клетки организма необратимо дифференцируются. Например, клетки пигментного эпителия сетчатки при выращивании in vitro сохраняют свою специализацию на протяжении 50 поколений. Хотя дифференцированные состояния, как правило, устойчивы и необратимы, некоторые виды клеток подвержены в известных пределах изменениям. Установлено, например, что хондроциты могут превращаться в фибробласты. По-видимому, тип внеклеточного матрикса, синтезируемого этими клетками, определяется тем внеклеточным матриксом, который их окружает; поэтому в нормальных условиях выработка клетками хрящевого или фибробластного матрикса является самоподдерживающимся процессом. Небольшие обратимые изменения (модуляции) дифференцированного состояния возможны и в клетках многих других типов, и этот факт отражает важное значение постоянного межклеточного взаимодействия. Вкусовые почки служат ярким примером того, как состояние дифференцировки может зависеть от постоянного взаимодействия между клетками: специализированные клетки вкусовых почек полностью исчезают после перерезки нерва и вновь появляются при восстановлении иннервации. В ряде случаев можно искусственно вызвать глубокие изменения клеточной дифференцировки, воздействуя определенными веществами.
16.2. Ткан® с перматтплий клешами
Не все популяции дифференцированных клеток организма подвержены обновлению. Клетки некоторых типов, образовавшиеся в нужном количестве у эмбриона, сохраняются в течение всей взрослой жизни; они никогда не делятся и в случае их утраты не могут быть заменены. В этом смысле перманентными являются почти все разновидности нервных клеток. Сюда можно отнести и некоторые другие клетки, в том числе у млекопитающих-клетки сердечной мышцы и хрусталика.
Все эти клетки живут чрезвычайно долго и, естественно, находятся в таких местах, где они в норме защищены от повреждающих воздействий; однако в остальном они очень сильно различаются между собой. Нелегко найти какую-либо единую причину того, что эти клетки должны быть перманентными, тогда как множество других клеточных популяций подлежит обновлению. В случае сердечной мышцы вообще трудно представить себе смысл перманентности клеток. Что касается нейронов (которые будут подробно обсуждаться в гл. 18), то кажется понятным, почему интенсивное обновление этих клеток во взрослом организме нецелесообразно: было бы очень трудно в точности восстанавливать сложную систему нервных связей, созданную в период развития при совершенно иных условиях. Кроме того, следы памяти, записанные в виде небольших изменений структуры или связей определенных нейронов, вероятно, стиралась бы при замене прежних клеток новыми. С другой стороны, в хрусталике глаза перманентность клеток-это, по-видимому, простое и неизбежное следствие характера роста этой ткани.
