Общая аллергология - Адо А.Д.
Скачать (прямая ссылка):
Эти результаты подтверждены Н. В. Ванюковым с соавт. (1974) при определении концентрации белковосвязанных и свободных 11-ОКС у детей с бронхиальной астмой. Подобный тип глюкокортикоидной недостаточности обнаружен (П. К. Булатов и др., 1973) также у взрослых больных бронхиальной астмой средней тяжести. Во время приступов было' выявлено увеличение связанной формы кортизола и снижепие свободной его формы при отсутствии изменений в суммарной концентрации. Очевидно, у взрослых больных увеличение связывающей способности трапскор-типа не всегда выявляется. Так, например, В. В. Меньшиков с соавт.. (1975) у больных с легкой и средней тяжестью течения бронхиальной астмы не обнаружили этого увеличения, а группа больных с тяжелым течением оказалась недостаточной (всего 2 человека), чтобы сделать заключение.
Другой источник вненадпочечниковой глюкокортикоидной недостаточности может возникать на клеточном уровне, в связи со сложностью механизма действия глюкокортикоидов на уровне клеток-мишеней.
По современным представлениям, все гормоны по механизму их действия па клетки-мишени можно разделить на две группы. Одна группа гормонов в клетку не проникает, а управляет различными обменными процессами в клетке с ее поверхности, как бы на расстоянии (гормоны «дистантного» действия). Сюда входят белковые и пептидные гормоны, катехоламины, а также ряд биогенных аминов.
Гормоны другой группы проникают в клетку, где оказывают свое действие. Их можно обозначить как гормоны «непосредственного» действия. Сюда входят андрогены, эстрогены, прогестины и кортикостероиды. Главным в действии стероидных гормонов является активация того или иного гена, что сопровождается усилением образования соответствующего фермента. Однако ряд действий осуществляется другими путями, пе связанными с влиянием на активность генов (Т. Н. Протасова, 1975; Gelclirtcr, и др., 1973).
В механизме доставки стероида к генетическому локусу можно выделить три звена (Hechter, 1971). Первое звено — связывание поступающего в клетку гормона с белком, находящимся в цитоплазме и выполняющим роль специфического рецептора для данного гормона, второе — модификация комплекса «стероид + рецепторный белок». Эта модификация дает возможность осуществления третьего звена. Третье звено — проникновение стероида в комплексе в ядро клетки и избирательное соединение со специфическим участком хроматина.
Механизм действия глюкокортикоидов укладывается в эту общую схему (рис. 76). Гормон свободно проникает в клетку и связывается со специфическими рецепторными белками цитоплазмы. Очевидно, связывается неметаболизированный гормон (Munck, Wira, 1971), так как из стероидно-белкового комплекса удается выделить глюкокортикоид как таковой (Beato et al., 1971). Об этом же свидетельствует и тот факт, что метаболиты кортизола не вызывают эффектов кортизола и конкурентно не угнетают его действия.
В зависимости от вида клеток количество рецепторов колеблется от 3000 до 5000 иа одну клетку (Munck, Wira, 1971; Rosenau et al., 1972).
Сравнение различных тканей одного вида животных показало, что связывание глюкокортикоида различно в разных тканях.
После связывания гормон быстро передается в ядро. Пока не совсе&г ясно, проникает ли глюкокортикоид в ядро вместе со своим рецепторным белком или передается специальному ядерному рецептору. Есть данные, что глюкокортикоид может оказывать свое действие в ядре после передачи его туда специфическим рецептором цитоплазмы и без такого рецептора нужно значительно увеличивать концентрацию глюкокортикоида,
чтобы получить тот я^е эффект (Beato et al., 1971). В ядре комплекс глюкокортикоид + белок активирует работу оперона, т. е. группы структурных генов и тесно связанных с ними контролирующих гонов. В результате усиливается процесс транскрипции (списывание генетического кода) со структурных генов. Это приводит к усилению образования информационной РНК (и-РИК) и как следствие — к усилению синтеза соответствующего белка. Это один механизм действия глюкокортикоидов. Существуют и другие механизмы действия этих гормонов, которые изучены меньше и объединяются под названием посттранскрипционных. Сюда входят все звенья, начиная со стабилизации и транспорта образовавшихся и-РНК и до окончания синтеза белка. Во многих точках этого многозвеньевого процесса глюкокортикоиды оказывают свое влияние. Кроме влияний, стимулирующих активность ферментов в клетках, глюкокортикоиды оказывают и ряд угнетающих действий. Так, например, тормозится поглощение глюкозы в ряде тканей, угнетается включение предшественников в ДНК и РНК в лимфоцитах и тимоцитах, снижается транспорт аминокислот в мышце.
Одним из важных механизмов в действии глюкокортикоидов является так называемое пермиссивное действие. Оно означает, что некоторые метаболические эффекты гормонов дистантного действия, о которых указывалось выше, реализуются только в присутствии физиологических концентраций глюкокортикоидов. Понятие о пермиссивном влиянии нашло
свое развитие в трудах ряда исследователей, в том числе в большой серии работ, вышедших из лаборатории С. М. Лейтеса (1964). В работах
